[发明专利]作为蛋白激酶特别是EGF－R酪氨酸激酶的抑制剂的咪唑衍生物

说明书

本发明涉及如下通式的新的咪唑衍生物及其药用盐：

其中R¹-R⁸各自独立地表示氢、低级烷基、被取代的低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基、被取代的低级烷氧基、低级烷氧羰基、卤素、羟基、氨基、单或二(低级烷基)氨基或硝基。

本文所用术语“低级烷基”，不论是单独形式还是组合形式，表示具有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基。术语“被取代的低级烷基”和“被取代的低级烷氧基”表示这样一些低级烷基和相应的烷氧基，它们被例如低级烷氧基、低级酰氧基、迭氮基、氰基、氨基、二(低级烷基)氨基、杂环基、羟基或卤素取代。术语“卤素”或“卤”包括氟、氯、溴和碘。杂环表示任意地含有另一氮原子或氧原子的5或6元饱和N杂环，例如吗啉代、哌嗪子基(piperazino)、哌啶子基或吡咯烷子基(pyrrolidino)，它们可以被低级烷基、被取代的低级烷基或低级烷氧羰基取代，如2，6-二甲基吗啉代、N₄取代的哌嗪子基、C₄取代的哌啶子基或C₂取代的吡咯烷子基。

优选的式I化合物是这样一些化合物，其中R¹表示低级烷基、低级卤代烷基或卤素，特别是低级烷基或卤素；R²表示氢、低级烷基、被取代的低级烷基、低级烷氧基、被取代的低级烷氧基、低级烷氧羰基、卤素、羟基、氨基或硝基，特别是氢、羟基、硝基、低级烷氧羰基、二(低级烷基)氨基低级烷基、吗啉代低级烷基或4-甲基哌嗪基低级烷基；R³表示氢、低级烷基、被取代的低级烷氧基或羟基，特别是氢或低级烷基；R⁴表示氢、低级烷基或硝基，特别是氢；R⁵表示低级烷基、低级烷氧基烷基、低级卤代烷基、烯丙基、氨基、二(低级烷基)氨基、卤素或硝基，特别是氨基或低级烷基；R⁶表示氢、被取代的烷基或卤素，特别是氢；R⁷表示氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基或卤素，特别是氢或低级烷基；R⁸表示氢或卤素。甲基和异丙基是优选的低级烷基基团。氯是优选的卤素。

优选的式I化合物的实施例为：

4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，

4-[5-(3-甲基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，

3-氯-2-[4-(4-氯苯基)-5-吡啶-4-基-咪唑-2-基]苯胺，

4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，6-二异丙基苯基)咪唑-4-基]吡啶，

3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苯甲酸甲酯，

4-[3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苄基]吗啉，

[3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苄基]二甲胺，

1-[3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苄基]-4-甲基哌嗪，

4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，4，6-三甲基-3-硝基苯基)-咪唑-4-基]吡啶，

3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苯酚。

含有酸性官能团的式I化合物可以用碱形成药用盐，这些碱例如碱金属氢氧化物(如氢氧化钠和氢氧化钾)、碱土金属氢氧化物(如氢氧化钙和氢氧化镁)以及氢氧化铵等。含有碱性官能团的式I化合物可以用酸形成药用盐。对于这类盐，不但应考虑无机酸形成的盐，也应考虑有机酸形成的盐，无机酸例如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸，有机酸例如乙酸、酒石酸、琥珀酸、甲酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。

本发明相应地涉及式I化合物及其药用盐本身以及它们作为治疗活性物质的应用，制造这些化合物及其盐的方法，含有这些化合物或盐的药物，这些药物的制备方法，这些化合物及其盐在控制疾病方面的应用，或这些化合物及其盐在制备治疗和预防疾病的药物方面的应用，所述疾病特别是指过度增生性疾病，如动脉粥样硬化、银屑病和肿瘤，以及脱毛症。

本发明化合物的药物活性可以根据其作为蛋白激酶抑制剂和HaCaT细胞增殖抑制剂的活性来确定。具体地说，本发明化合物是表皮生长因子受体(EGF-R)酪氨酸激酶的选择性抑制剂。