[发明专利]雷怕霉素42－肟类化合物和羟胺类化合物

说明书

发明背景

本发明涉及雷怕霉素42-肟类化合物和羟胺类化合物以及用它们诱导免疫抑制的方法以及用于治疗移植排斥、移植物抗宿主病、自身免疫疾病、炎性疾病、成人T-细胞白血病/淋巴瘤、实体瘤、真菌感染和增生性血管病。

雷怕霉素是一种由吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)产生的大环三烯抗生素，已知其具有体外和体内抗真菌活性，特别是抗白色假丝酵母(Candida albicans)活性[C.Vezina等人，J.Antibiot.31,539(1978)；美国专利3,929,992和美国专利3,993,749]。

单独的雷怕霉素(美国专利4,885,171)或与溶链菌的结合物(美国专利4,401,653)已显示出抗肿瘤活性。R.Martel等人[Can.J.Physiol.Pharmacol55,48(1977)]曾指出，在变态反应脑脊髓炎试验模型、多发性硬化模型、佐剂诱导性关节炎模型、类风湿性关节炎模型中雷怕霉素是有效的并且其可有效地抑制IgE-样抗体的形成。

在FASEB 3,3411(1989)中已公开了雷怕霉素的免疫抑制作用。环链霉素A和FK-506，其他大环分子，也已表现出免疫抑制剂作用，因此可用于预防移植排斥[FASEB 3,3411(1989)；FASEB 3,5256(1989)；R.Y.Calne等人，Lancet 1183(1978)和美国专利5,100,899]。

雷怕霉素也已表现出可用于预防或治疗全身性红斑狼疮[美国专利5,078,999]、肺炎[美国专利5,080,899]、胰岛素依赖性糖尿病[Fifth Int.Conf.Inflamm.Res.Assoc.121(摘要)，(1990)]、平滑肌细胞增生以及血管损伤继发的内膜增厚[Morris，R.J.Heart Lung Transplant 11(pt.2)：197(1992)]、成人了-细胞白血病/淋巴瘤[欧洲专利申请525,960Al]和眼部炎症[欧洲专利申请532,862Al]。

雷怕霉素一和二酰化衍生物(28和43位被酯化)可用作抗真菌剂(美国专利4,316,885)并可用于制备雷怕霉素水溶性氨酰基前药(美国专利4,650,803)。最近，雷怕霉素的排序惯例已发生了变化，根据化学文摘命名法，上述酯应是31-和42-位上的酯。美国专利5,023,264公开了42-氧代雷怕霉素的制备方法和应用，而美国专利5,023,264公开了雷怕霉素27-肟类化合物的制备方法和应用。

发明描述

本发明提供了用作免疫抑制剂、抗炎剂、抗真菌剂、抗增生剂和抗肿瘤剂的下式衍生物或其药物上可接受的盐，其中X-Y是C＝NOR¹或CHNHOR²；

R¹和R²各自独立地是氢、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的链烯

基、2-7个碳原子的链炔基、1-6个碳原子的氨基烷基、每个烷基含有

1-6个碳原子的烷基氨基烷基、每个烷基含有1-6个碳原子的二烷氨基

烷基、3-8个碳原子的环烷基、1-6个碳原子的烷氧基、每个烷基含有

1-6个碳原子的烷氧基烷基、4-14个碳原子的环烷基氨基烷基、2-7个

碳原子的氰基烷基、1-6个碳原子的氟烷基、2-7个碳原子的三氟甲基

烷基、三氟甲基、ArO-、-(CH₂)_mAr或-COR³；R³是1-6个碳原子的烷基、-NH₂、-NHR⁴、-NR⁴R⁵、-OR⁴或Ar；

R⁴和R⁵各自独立地是1-6个碳原子的烷基、Ar或者当两者同时存在

时，可以一起形成4-7元环；

Ar是可任意地被选自下列的基团一、二或三-取代的芳基或杂芳基，

所述基团选自1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的链烯基、2-7个碳

原子的链炔基、7-10个碳原子的芳烷基、1-6个碳原子的烷氧基、氰

基、卤素、羟基、硝基、2-7个碳原子的烷酯基、三氟甲基、三氟甲

氧基、氨基、每个烷基含有1-6个碳原子的二烷氨基、3-12个碳原子

的二烷氨基烷基、1-6个碳原子的羟基烷基、2-12个碳原子的烷氧基