[发明专利]雷怕霉素42－肟类化合物和羟胺类化合物

权利要求书

1.下式化合物或其药物上可接受的盐，

其中X-Y是C＝NOR¹或CHNHOR²；R¹和R²各自独立地是氢、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的链烯基、

2-7个碳原子的链炔基、-(CH₂)_mAr或-COR³；R³是1-6个碳原子的烷基、-NH₂、-NHR⁴、-NR⁴R⁵；R⁴和R⁵各自独立地是1-6个碳原子的烷基；Ar是苯基、吡啶基；

m＝0-6。

2.权利要求1所述化合物或其药物上可接受的盐，其中X-Y是C＝NOR¹，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、Ar和m如权利要求1中所定义。

3.权利要求2所述化合物或其药物上可接受的盐，其中R¹是氢、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的链烯基、2-7个碳原子的链炔基、1-6个碳原子的烷氧基、-(CH₂)_mAr或者-COR³，其中R²、R³、R⁴、R⁵、Ar和m如权利要求1中所定义。

4.权利要求1所述化合物或其药物上可接受的盐，其中X-Y是CHNHOR²，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、Ar和m如权利要求1中所定义。

5.权利要求4所述化合物或其药物上可接受的盐，其中R²是氢或者-(CH₂)_mAr，其中R¹、R³、R⁴、R⁵、Ar和m如权利要求1中所定义。

6.权利要求1所述化合物或其药物上可接受的盐，所述化合物是42-脱氧-42-(羟基亚氨基)雷怕霉素。

7.权利要求1所述化合物或其药物上可接受的盐，所述化合物是42-脱氧-42-(羟基氨基)雷怕霉素。

8.权利要求1所述化合物或其药物上可接受的盐，所述化合物是42-脱氧-42-氧代雷怕霉素-42-O-氨基甲酰基肟。

9.权利要求1所述化合物或其药物上可接受的盐，所述化合物是42-脱氧-42-氧代雷怕霉素42-[O-(吡啶-2-基甲基)]-肟。

10.权利要求1所述化合物或其药物上可接受的盐，所述化合物是42-脱氧-42-氧代雷怕霉素42-[O-(吡啶-4-基甲基)]-肟。

11.权利要求1所述化合物或其药物上可接受的盐，所述化合物是42-脱氧-42-氧代雷怕霉素42-[O-(叔丁基)]-肟。

12.权利要求1所述化合物或其药物上可接受的盐，所述化合物是42-脱氧-42-氧代雷怕霉素42-[O-(苯基甲基)]-肟。

13.权利要求1所述化合物或其药物上可接受的盐，所述化合物是42-脱氧-42-氧代雷怕霉素42-(O-烯丙基)-肟。

14.权利要求1所述化合物或其药物上可接受的盐，所述化合物是42-脱氧-42-氧代雷怕霉素42-[O-(丙-2-炔基)]-肟。

15.权利要求1所述化合物或其药物上可接受的盐，所述化合物是2-脱氧-42-[O-(吡啶-4-基甲基)]-羟氨基雷怕霉素。

16.权利要求1的化合物在制备用于治疗移植排斥反应或移植物抗宿主病、真菌感染、类风湿性关节炎、再狭窄或肺炎的药物方面的应用。

17.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1的化合物、或其可药用盐，以及药物载体。

18.一种权利要求1所述式I化合物的制备方法，所述方法包括下述之一：

a)将42-氧代雷怕霉素(所述31-羟基功能基可任意地被如下定义的式R⁶甲硅烷基基团保护)与下式羟胺反应，

                 H₂NOR¹

其中R¹如上述定义，但含羰基基团除外，得到相应的式I肟，其中X-Y是C＝NOR¹，并除去所述R⁶保护基，

或者

b)将式I肟(所述31-羟基功能基可任意地被如下定义的式R⁶基团保护)(其中X-Y是C＝NOR¹，其中R¹如上述定义，但含羰基基团除外)还原，得到其中X-Y是CHNHOR²的式I羟胺，

或者

c)将式I化合物(所述31-羟基功能基可任意地被如下定义的式R⁶甲硅烷基基团保护)(其中X-Y是C＝NOR¹，其中R¹是氢)与氰酸盐例如碱金属氰酸盐如氰酸钠反应，得到其中X-Y是C＝NOR¹，而其中R¹是-CONH₂的式I化合物，

或者

d)将其中X-Y是C＝NOR¹或CHNHOR²(其中R¹和R²是氢)的式I化合物(当X-Y是C＝NOR¹时，所述31-羟基功能基可任意地被如下定义的式R⁶甲硅烷基基团保护)与下式异氰酸盐或氨基酰卤反应

R⁴NCO，R⁴NHCOhal或R⁴R⁵NCOhal

其中R³是hal，hal代表卤素例如氯，得到其中R¹或R²是COR³而R³是NHR⁴或NR⁴R⁵的相应的式I化合物，

或者

e)将其中X-Y是C＝NOH或CHNHOH的式I化合物(当X-Y是C＝NOH时，所述31-羟基功能基可任意地被如下定义的式R⁶甲硅烷基基团保护)与氯代甲酸烷基酯或芳基酯反应，得到其中R¹或R²是COR³而R³是烷基或芳基的式I碳酸酯化合物。