[发明专利]6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺衍生物、其制造方法及含有该衍生物的医药组合物

说明书

发明领域

本发明是关于兼有良好的镇吐作用和消化道机能亢进作用且中枢抑制作用弱的、新的6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺衍生物，更具体地说是关于酰胺部分(-CONH-)的氮原子被7、8或9员环的1-取代-氮杂环烷-3-基取代的6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺衍生物、其制造方法和该衍生物的医药组合物以及新的中间体。

发明背景

特开平2-104572中指出，由下列〔A〕表示的化合物具有消化道机能亢进作用，可用来作为镇吐剂或消化道机能亢进剂。[A]〔式中，R₁表示低级烷基或者未取代或有取代基的芳基(低级)烷基，R₂表示羟基、烷氧基、链烯基氧基、环烷基氧基或具有取代基的烷氧基(该取代基是卤原子、羟基或羰基)，R₃表示氨基、二取代氨基或酰氨基，R₄表示卤原子，或者R₃和R₄也可以一起形成-NH-N=N-，R₅表示氢原子或低级烷基，X表示单键或低级亚烷基，Y表示单键、由-CH₂-、-O-、-S-、-SO-、-SO₂-或-NR₆-表示的基，其中，R₆表示低级烷基或者末取代或具有取代基的芳基(低级)烷基，或者也可以与R₁一起形成亚乙基，n表示1或1，虚线表示Y是-CH₂-、n是0时根据情况存在的双键。但是，(1)Y是-NR₆-或单键时，N表示1,(2)Y是-O-时，n表示1,(3)Y是单键或-CH₂-、n是0时，R₁表示未取代或具有取代基的芳基(低级)烷基，(4)n是0时，X表示低级亚烷基。〕

但是，上述文献中公开的内容并未涉及兼有下述(Ⅰ)式表示的1H-苯并三唑骨架和含氮7员-、8员-或9员-脂肪族环的本发明化合物，特别是旋光体及其药理作用。

特开昭52-83737中指出，由下述〔B〕是表示的化合物具有很强的条件回避抑制作用、阿朴吗啡重复行动抑制作用和去氧麻黄碱重复行动抑制作用，可用来作为中枢抑制药，特别是抗精神病药。[B](式中，A-CO表示4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酰基、5-磺酰基-2-甲氧苯甲酰基或2-甲氧基-4,5-偶氮亚氨基苯甲酰基，B表示烯丙基(allyl基)或者有或没有取代基的苄基，m表示1或2。)

另外，特开昭52-100473中公布了由下列〔C〕式表示的化合物。[C](式中，R¹表示低级烷氧基，R²表示有或没有取代基的苄基，m表示1或2。)

但是，上述[B]式和[C]式表示的化合物，酰胺部分(-CONH-)上结合的环是5员环或6员环，并且构成该环的氮原子被烯丙基或苄基所取代，这一点与本发明的具有下述(Ⅰ)式的化合物的结构不同，其药理作用与本发明的化合物也完全不同。

另外，4-氨基-5-氯-N-〔2-(二乙氨基)乙基〕-2-甲氧基苯甲酰胺〔商品名：甲氧氯普胺；例如参见Merck Index，第11版，6063(1989)〕，兼有镇吐作用和消化道机能亢进作用，以往一直作为消化道机能改善药，用来治疗和预防各种消化系统疾病或伴随治疗而严生的各种消化系统机能并常。但是现已发现，甲氧氯普胺的副作用是基于多巴胺D2受体拮抗作用的中枢抑制作用，因此临床上难以使用。随着社会生活的复杂化和高龄社会的到来，受消化系统疾病困挠的患者日益增多，迫切希望研制出中枢抑制作用较低并且兼有良好的镇吐作用和消化道机能亢进作用的化合物。

发明概述

本发明人反复进行了潜心的研究，结果发现，酰胺部分(-CONH-)的氮原子被7、8或9员环的1-取代-氮杂环链烷-3-基取代的6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺衍生物，特别是立体构型是R的(R)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺衍生物，不仅兼有良好的镇吐作用和消化道机能亢进作用，而且中枢抑制作用比较弱，从而完成了本发明。

本发明的目的是，提供兼有良好的镇吐作用和消化道机能亢进作用的、新的6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺衍生物，特别是立体构型是R的(R)-6-甲氧基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺衍生物。本发明的另一目的是，提供该化合物的制造方法。本发明的又一目的是，提供含有该化合物的医药组合物。本发明还有一个目的是提供可用于制造该化合物的新的中间体。本领域的专业人员读了下述说明就可以理解上述发明目的及其它目的和优点。