[发明专利]含有甲状旁腺激素(PTH)的吸入用治疗剂

说明书

技术领域

本发明涉及为治疗骨质疏松病给哺乳动物患者肺部施用甲状旁腺激素(甲状旁腺激素，PTH)的组合物和方法。

背景技术

人甲状旁腺激素是含84个氨基酸的蛋白质(SEQ ID NO：1)，它参与钙和磷的体内平衡并控制骨生长和密度。可以通过肽合成或由基因工程的酵母、细菌或哺乳动物细胞宿主得到人PTH。PTH也可购自Bachem Inc.，Bubendorf，Switzerland。重组人甲状旁腺激素的制备公开于EP-B-0383751。

在哺乳动物中，一方面与成骨细胞活性有关的骨形成和另一方面与破骨细胞有关的骨损失之间的平衡在几种受骨影响的疾病(如骨质疏松)中被打破。甲状旁腺激素对骨质疏松具有潜在的治疗作用。Dempster等(1993)内分泌学综述，vol.14，690-709综述了甲状旁腺激素对骨的合成代谢作用。

Reeve等(1980)英国医学杂志，vol.280，1340-1344说明人PTH的N末端片断(PTH1-34)在更年期(involutional)骨质疏松中对骨小梁有合成代谢作用。但是，如果可能，优选使用野生型蛋白，因为这样通过所用化合物就能保证产生天然蛋白的所有生物效用。

多肽药物如PTH不能以有效剂量口服，因为在到达血流前，它们会被胃肠道中的酶及胃中的低pH降解。PTH的给药一般通过皮下注射来完成。但是，每天注射对病人来说是不方便的。由于这些不利因素，需要除注射以外给药形式的PTH。

WO94/07514中公开了对鼠进行甲状旁腺激素及其N末端片断的肺部给药。当给大鼠气管内(IT)使用含氨基酸1-34(PTH34)的N-末端片断时，15分钟后，血清中出现峰值，此后活性迅速消失。相反，IT使用完整PTH(PTH84)后，血清中出现平台现象，在90分钟的实验中未显著消失。由于已知PTH以脉冲形式(即给药后血清浓度应迅速上升而到达峰值后迅速下降)能最有效地给病人使用，文献WO94/07514推断就肺部给药来说PTH的N末端片断优于全长蛋白。

发明概述

按照本发明，表明当全长PTH作为干燥粉末气雾剂通过气管内插管被狗吸入时得到脉冲的血浆图。因此，令人惊奇是，与公开专利申请WO94/07514的结论相反，全长PTH的肺部给药可有效地刺激骨形成并能有效治疗骨质疏松。

附图简述

图1

分别吸入PTH1-34和PTH1-84后狗的血浆浓度。(-■-)PTH1-84(吸入剂量14μg/kg)，(…▲…)PTH1-34(吸入剂量4.0μg/kg)。

发明公开

首先，本发明提供了含有PTH的治疗物质，优选是一种治疗剂，它具有全长甲状旁腺激素的基本的生物活性。所述治疗物质是适于吸入的干粉形式，其中活性化合物PTH总量的至少50％由(a)直径小于约10微米，例如在0.01至10微米之间，优选1至6微米间的基本颗粒，或(b)所述颗粒的聚集物组成。

本发明的治疗剂可只含有所述的活性化合物PTH，或者可以含有其它物质，如一种药用载体。此载体可主要由直径小于约10微米的颗粒组成，以便作为整体的所得粉末至少50％由直径小于约10微米，例如在0.01至10微米之间，优选1至6微米间的任意聚集的基本颗粒，或(b)所述颗粒的聚集物组成。

或者，此载体可主要由较大颗粒(“粗颗粒”)组成，以便在该活性化合物和所述载体间形成一种“规则(ordered)的混合物”。在一种规则的混合物(也被称为一种相互作用或粘着混合物)中，细药物颗粒(在本发明中，活性化合物)完全均匀地分布于粗赋形剂颗粒(在本发明中，药用载体)的表面。在此情况下，优选在形成规则混合物前该活性化合物不是聚集物的形式。粗颗粒的直径可超过20微米，例如大于60微米。对于这些下限，粗颗粒的直径并不十分重要，故按照特定制剂的实践需要，如果需要可使用多种粗颗粒粒度。在规则混合物中不需要粗颗粒具有相同的粒度，但在规则混合物中粗颗粒具有相近的粒度是有利的。优选粗颗粒直径为60-800微米。

优选活性化合物PTH总量的至少60％，如至少70％或至少80％，并更优选90％由直径小于约10微米的颗粒，或这种颗粒的聚集物组成。除非需要一种规则的混合物，当干粉制剂含有载体时，优选干粉的至少60％，如至少70％或至少80％，并更优选至少90％(质量)由直径小于约10微米的颗粒或这种颗粒的聚集物组成。