[发明专利]使血中细胞选择性失活和治疗免疫失调疾病的光动力疗法

说明书

发明领域

本发明涉及选择性地清除在某些病程中很重要的血液或骨髓细胞的光动力方法。具体的是，本发明涉及选择性地减少患免疫失调对象血或骨髓中活化的白细胞群的方法，如患自体免疫疾病或被HIV感染病人。更为具体的是，本发明涉及对特定的免疫疾病，如多发性硬化和类风湿性关节炎用光动力疗法的治疗方法。

背景技术

现已研究了人体免疫低下病毒(HIV)产生的免疫失衡症，但该病程的性质仍未清楚。但是，现已显示HIV感染的人体带头循环的具有细胞毒性的T-淋巴细胞，它可溶解未感染的CD4⁺细胞。Zarling等，免疫学杂志(J.Immunol.)，144：2992(1990)。一般也可这样理解：在大大降低CD4⁺细胞水平时，感染HIV会增加CD8⁺、DR⁺和IL-2R⁺白细胞的水平。IL-2R⁺被认为是活化的标志，DR⁺是HLA的标志。这些可存在于具有另外的标志，如CD4⁺和CD8⁺的细胞中。

干扰该(this)感染的进程和所得的免疫抑制的一个方式是改变与免疫系统各种组成有关的血液组成。一个例子是美国专利4,960,408揭示了用补骨脂素全身治疗患AIDS相关综合症的对象，然后用可被补骨脂素化合物吸收的波长的紫外辐射在体外处理T-淋巴细胞。辐射过的T-细胞然后再返回对象体内。虽然不是均匀地增加，但该处理明显地增加了CD3⁺、CD4⁺和CD8⁺细胞的水平。

光动力疗法一般涉及使用光活化剂，让该试剂到达需要消灭的细胞或组织，用由光活化剂吸收的光辐照细胞或组织。理论上，激活的光活化剂在衰变到基态时，产生了对邻近的细胞或组织有毒的物质，假定是单电键氧。

光动力疗法最初用来治疗人体和动物体的肿瘤。已揭示了许多类光活化剂，包括可被UV光激活的补骨脂素，被可见光激活的各种血卟啉衍生物和诸如酞菁的芳族系统和诸如二氢卟酞的改性卟啉。另外，美国专利5,095,030(1992，3，10颁布，这里并入全文供参考)揭示和要求了各种特定波长的细胞毒性剂，人们一般称之为“绿卟啉”。这些化合物是卟啉衍生物，通过Diels Alder反应改性来使吸收波长更长。当这些化合物用于光动力疗法时，可得到与例如血卟啉衍生物相比有一些有利性质。如该专利所述，这些细胞毒性剂，一般称为BPD，可吸收可见光，这使周围组织对进入辐射的干扰最少。

除了治疗肿瘤和恶性肿瘤外，人们也提出将光动力疗法用于破坏动脉粥样硬化斑，和用于除去致病剂的血液供应。总之，人们认为光活化剂可被选择性地摄入或保留在与正常的细胞或组织相比不需要的细胞或组织内，方案的选择性部分基于光活化剂的这个特征，部分基于所施加的可见光或UV光可聚焦在照射处。

现已发现用光活化剂，特别是用上述的绿卟啉化合物，可以选择地降低与HIV感染或其它免疫失调病有关的活化的白细胞子集水。这样的降低可以有效地进行，对具有的正常功能的B细胞、CD4⁺细胞、CD8⁺细胞或ND细胞群没有副作用。红细胞分开的白细胞或全血都可用本发明的方法处理。

现已发现两种特殊的自体免疫疾病：多发性硬化和类风湿性关节炎对光动力疗法有反应，不仅可使用绿卟啉作为光活化剂，也可使用一般的光动力治疗剂。

发明综述

本发明提供了在显示白细胞活化标志物水平增高的对象中使活化的白细胞群选择性降低的方法。本发明的方法涉及用光动力疗法中使用的特定类化合物处理体液，如骨髓、血液或其合适的组份，然后用至少一个波长可被光活化剂化合物吸收的光辐射血液或其组份。该治疗可在体内、完全在体外或部分在体内部分在体外地进行。

这样，本发明的一个方面是涉及在需要减少白细胞的对象体液内，选择性地减少活化的白细胞群的方法，该方法包括：

(1)用有效量光活化化合物，如绿卟啉(Gp)化合物处理体液或含其自细胞的活化的组份；和

(2)用包括至少一个波长能被光活化化合物吸收的光，辐照被处理的体液。

本发明的另一个方面涉及治疗HIV-感染的病人或其它免疫失调病人的方法，该方法包括用有效量光活化化合物处理病人的一部分体液或含需被清除的细胞组份，然后辐照。

本发明的再一个方面涉及已清除了活化白细胞、HIV-感染细胞或游离HIV的有活化白细胞的血液、血浆或其它亚组份，