[发明专利]信号蛋白质和肽的渐进修饰，超激动剂与拮抗剂

说明书

本发明的科学领域

本发明涉及生物活性蛋白质和肽的化学修饰技术的领域。特别是关于应用化学修饰以得到具有优良的性质或具有新的甚至拮抗性质的蛋白质或肽。且，本发明还涉及一种用渐进化学修饰，一种生物原则，作结构-功能分析的新方法，也就是信号肽的催化活性及成功的消除导致为一种很有效的急性骨髓性白血病细胞的抑制剂。

如所说明，但并非作为局限，我们出示人类IL-3的化学修饰，一种经修饰后也具实质的治疗价值的蛋白质。本专利说明书也包括本发明治疗范围内的特定实例。应用的方面

有两个对一发明来说是重要的可能应用方面：一个方面是具有优良性质的IL-3(超激动剂)或另一方面是具有相反作用或新的性质的IL-3(拮抗剂)。在本专利说明书中超激动剂为例如一种具有低抗原性和/或较高生物活性和/或较高稳定性的IL-3。

IL-3超激动剂的可能应用为：

-脊髓切除治疗后，如骨髓移植诱导治疗后或放射意外事故后的红细胞相减少。

-具有IL-3受体的细胞同步细胞周期的诱导，例如白血病的化学治疗。

-从细胞的数量和细胞的活性两方面增强依赖IL-3的细胞后代的诱导，用于治疗疾病如蠕虫感染，结核病真菌感染和某些病毒感染。

-选择性的向除淋巴细胞外的含核细胞派生骨髓，例如用于烧伤和非同源的皮肤移植。

一些，但非所有的，信号物质拮抗剂(具有拮抗或细胞抑制活性)的应用实例，特别是IL-3，为：

-骨髓移植中骨髓细胞的抑制和/或中和(neutralization)。

-自动免疫疾病，癌症和造血器官中的髓抑制，如镰刀细胞贫血和地中海贫血(thallisemia)。

-治疗涉及具有IL-3受体细胞的所有癌症，特别是几乎所有类型的急性骨髓性白血病或慢性骨髓性白血病，B-细胞淋巴癌，和被IL-3刺激的其他类型的癌，例如某些滤泡细胞癌。

-向自动免疫性疾病如关节炎，风湿性关节炎和中枢神经系统疾病的组织通过抑制或消除含有IL-3受体的淋巴细胞来诱导自身耐受性。这也能导致效应器细胞如嗜酸性粒性白细胞的生成减少和消除。最后，与这些细胞的直接相互作用使其直接治疗嗜酸性细胞综合症也是可能的。这在蠕虫感染急性期和例如对医药的过敏性反应也是非常重要的。

-例如用杀死效应器细胞或抑制其数目治疗嗜酸性细胞综合症如嗜酸性细胞胃炎和肠炎，肋膜炎，肉芽肿，窦炎，肺炎，哮喘，Churg Strauss综合症和其他脉管炎休克综合症的处治。

-消除或抑制具有IL-3受体的细胞，如淋巴细胞和/或效应器细胞如嗜酸性粒性白细胞，以治疗过敏症。在这些情况下抑制过敏，和诱导对抗原的耐受性两者都是可能的。

-其他涉及IL-3作用的过敏性反应。

-处治以阻止由IL-3调节的粘连刺激的转移。

-处治传染性疾病，例如抑制在血流中有过量生长因子存在的急性期。

-由抑制B-细胞和B-细胞抗体的产生(它们保护HIV-病毒对抗宿主细胞的抵抗)治疗HIV-感染和/或AIDS。

对其它生长因子，如其它白细胞介素1-8，GM-CSF，TNF和γ-IFN，上述这些应用的一种或多种也可以提述，这些生长因子也是按照本发明修饰的良好候选物。以此“IL-3”将被其他信号物质所代替。因为各种不同物质在各种疾病中的相互作用模式可以因物质而不同，也可发生一些协同的效应。所以这些也包括在本发明中。最后，可以增加或特指下列的应用。

-抑制IL-1以抑制IL-1刺激的黑素瘤的转移和肺癌的形成。

-抑制IL-1以抑制阿尔茨海默疾病。

-抑制IL-2以抑制毛细血管破裂综合症。

-抑制IL-2以抑制牙周炎。

-抑制IL-4以抑制牙周炎。

-抑制IL-4以抑制IL-4刺激的病毒，例如小鼠的放射白血病病毒。

-抑制IL-5以抑制IL-5刺激的呼吸道感染。

-抑制IL-6以抑制风湿性关节炎。

-抑制IL-10抑制分枝杆菌感染。