[发明专利]4-芳基-1-(二氢化茚甲基、二氢苯并呋喃甲基或二氢苯并噻吩甲基)哌啶、-四氢吡啶或哌嗪类化合物

说明书

发明领域

本发明涉及一类新的、作用于中枢5-羟色胺能(serotonergic)受体的4-芳基-1-(二氢化茚甲基、二氢苯并呋喃甲基或二氢苯并噻吩甲基)哌啶、-四氢吡啶或哌嗪类化合物。因此这些甲基胺化合物可用于治疗某些精神和神经疾病。

发明背景

从现有技术中已经知道一些氨基甲基二氢化茚、-二氢苯并呋喃和-二氢苯并噻吩化合物。

EP专利0281261公开了在6-位(二氢化茚)或5-位(苯并呋喃、苯并噻吩)上具有羟基基团或取代羟基基团的1-氨基甲基2，3-二氢化茚、3-氨基甲基苯并呋喃和3-氨基甲基苯并噻吩衍生物。这些化合物显示中枢多巴胺激动剂活性，特别显示作用于突触前多巴胺受体。

US专利号4,500,543公开的一些1-氨基甲基phtalane化合物显示肾上腺素能作用和抗高血压和心率衰减性能。所述专利一般包括在5-，6-和/或7-位上具有取代基的化合物。

EP0325963A1除了公开其他化合物外，还公开了一类1-氨基甲基2，3-二氢化茚化合物，在该类化合物中，氨基甲基基团可以构成由噻吩基或苯基取代的1-吡咯甲基基团。权利要求的化合物是α2拮抗剂，用于治疗抑郁、代谢障碍、青光眼、偏头痛和高血压。

此外，EP0490772A1公开的一类4-苯并呋喃基或4-苯并二噁烷基-2，3-二氢化茚-1-甲基哌嗪化合物是5-HT_1A配体。

EP0428437一般涉及非常广泛的一类包括一些3-[1-[(2，3-二氢化茚-1-基)甲基]-1，2-苯并异噁唑的1，2-苯并异噁唑化合物。然而，仅有一个该化合物的实例，并在该实例中无任何数据。所述的化合物显示多巴胺和血清素拮抗活性。

US专利号3886168涉及具有抗高血压活性的1-[(2，3-二氢化茚-1-基)甲基]哌啶化合物。

已知关于不同血清素受体亚型的配体化合物的各种效果。关于5-HT_2A受体，最初把它叫做5-HT₂受体，已报道有下列效果：

5-HT_2A拮抗剂利坦色林(Meert，T.F.；Janssen，P.A.J.Drug.Dev.Res.1989，18，119.)已显示通过改进睡眠质量根据推测在治疗焦虑和抑郁症上是有效的。此外，已显示选择中枢活性的5-HT2A拮抗剂对于精神分裂症阴性症状和减少对于精神病患者用精神安定剂治疗引起的锥体束外的副作用是有效的。(Gelders，Y.G.，BritishJ.Psychiatry，1989，155(suppl.5)，33)。最后，选择5-HT_2A拮抗剂应当对偏头痛的预防和治疗是有效的，因为、已知5-HT与偏头痛发作有关。5-HT与偏头痛发作之间是有一些联系，并且他们提出了一些有关5-HT的机制(Scrip Report；“Migraine-Current trends inresearch and treatment”；PJB Publication Ltd.；May1991)。

5-羟色胺5-HT_2A拮抗剂，MDL100，907(Sorensen，S.M.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.1993，266，684-691)和1-苯基吲哚(WO93/12790)和3-苯基吲哚衍生物(WO93/14758)系列中的一些化合物已显示在动物模型中抗精神病活性，并显示没有引起的锥体束外副作用(EPS)的不利条件。

临床研究知道的5-HT_1A部分激动剂如丁螺旋酮，8-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基]-8-氮杂螺[4，5]葵烷-7，9-二酮，吉吡隆，4，4-二甲基-1-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基]-2，6-哌啶二酮，和伊沙匹隆，2-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基]-1，2-苯并噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物已显示5-HT_1A部分激动剂用于治疗焦虑症，如泛化焦虑症、恐慌症和强迫观念与行为症(Glitz，D.A.，Pohl，R.，Drugs1991，41，11)。临床前研究指出全面激动剂在治疗上述与焦虑有关的症状中也是有用的(Schipper，Human Psychopharmacol.，1991，6，S53)。