[发明专利]经吸入给药的制剂

说明书

本发明涉及经吸入给药的药物组合物，在不使用粘合剂的情况下，将微粉化活性化合物或微粉化活性化合物的混合物掺合到赋形剂中。

经吸入给药的活性成分须深入渗透到肺部，以表现局部或系统性作用。为此，活性化合物的颗粒直径须不超过约5-10μm。另外，向患者施用活性化合物或活性化合物的混合物需借助特制装置，吸入器。在此，活性化合物首先得在如胶囊或凸泡中预先确定剂量；或者以相对较多的量贮藏于吸入器，然后通过患者的吸入过程从计量装置释出，再使用分散装置，如流化室分散为原始细颗粒，通过呼吸带入肺部。

由于其粒径、由此导致的颗粒的特大表面积和力分布，极细颗粒的活性化合物具有显著的粘附和附聚特性，结果给这类粉末的加工带来困难。这类加工过程是将活性化合物混合到活性化合物的混合物中，贮藏和运输粉末，填充胶囊、凸泡或吸入器和(确定)治疗剂量。

药学中常用的附聚方法，如制粒法是不能采用的，因为颗粒间彼此结合很强，如采用制粒法，则不再有可呼吸的活性化合物颗粒存在，或者不再产生可呼吸的活性化合物颗粒。另外，大多数目前药学常用的辅剂也不能用于吸入药物形式，因为对这些物质肺部给药的毒理学行为仍很不了解。

为解决上述问题，例如EP 0398631中建议将活性化合物粉碎成5-10μm的颗粒，然后或将其与平均粒径为30μm至80μm的药学上常用的固体赋形剂混合，或将活性化合物颗粒制成球形附聚体(所谓的软丸)，在吸入期间再崩散成原始颗粒。制备这种软丸的方法已经公开(GB 1569612和GB 1520247)。在该方法中，制备软丸前须调整化合物的水含量。按照如DE 2535258或EP 1520247所述可将软丸填充到胶囊中。体外试验表明，借助吸入器排空胶囊可排空至少50％的填充物。

但按照上述方法制备的软丸具有的分散率(排空后可呼吸活性成分颗粒相对于分散在胶囊中的量的比率)仍不令人满意。

市售产品在阶式冲击器(四阶液体冲击取样器)在60升/分钟的容积流量时，额定剂量的分散率为13.8-29.5％。

在另一种方法(DE 2229981)中，活性成分与可药用的水溶性赋形剂混合，该赋形剂的粒径是80-150μm。

该方法的缺点是制剂的流动性差。

DE 4140689记载了吸入粉末，它由平均粒径为约20μm的生理可接受辅助剂和粒径约为10μm的粒径较小的第二种辅助剂组成。

该混合物可填入胶囊，并可使用DE 3345722所述的装置吸入。该混合物同样具有较差的流动性。

EP 258356记载一种吸入微粒，它由粒径在30-150μm之间的辅助剂，如乳糖、木糖和甘露醇凝聚成的球组成。该方法的问题是，为制备特定粒径的辅助剂凝球，需采用较复杂的制备手段。

因此，本发明的目的是开发一种易于制备的粉末，该方法中不需繁杂地控制活性化合物和/或辅助剂的温度，而制得的粉末具有高度再分散性。并且，该制剂具有令人满意的流动性，在呼吸器中易于崩散成可呼吸颗粒。在相同条件下，至少40％可再分散。

本发明者意外地发现，通过将活性化合物或活性化合物的混合物与可药用赋形剂适当混合，由此获得的几乎所有球形赋形剂颗粒都涂有活性化合物，所述可药用赋形剂的平均粒径是200μm-1000μm，优选300μm-600μm，粘着在赋形剂颗粒上的活性化合物颗粒的平均粒径是0.01μm-10μm。在本发明的制剂中，可对所用的赋形剂材料进行分散处理，如采用其它纯化方法。

粒状赋形剂可从市场购得或者通过分级分离(筛分)成特定粒径或粒径范围得到。

赋形剂颗粒的粒径通过扫描电子显微镜摄像法和/或筛分分析法测定。活性化合物颗粒的粒径通过电子显微镜摄像法和/或激光衍射光谱法测定。

可简便并经济地制备粉末制剂，并且所制得的粉末与未处理的活性化合物粉末和软丸相比具有显著好的流动性。表1显示了该结果。较低的床高是指制剂具有较好的流动性。

堆积容积与压缩容积越接近，则流动性越好。然而，本发明的制剂甚至在排空和随后的再分散上，也好于先前已知的制剂(GB 1569612或GB1520247中的混合物，软丸或者未处理的活性化合物粉末)，即吸入器中的残留物更少，可呼吸颗粒的比率更高。