[发明专利]喜树碱衍生物及其制备方法

说明书

本发明涉及新的喜树碱衍生物，其制备方法及含有它们的药物组合物。

喜树碱及其一些类似物如9—氨基喜树碱通过抑制局部异构酶1表现出强抗癌活性，该酶是与一些重要细胞功能及细胞生长有关的单节显性酶(例如见：Wani等人，J.Med.Chem.1987，30，1774；Hsiang等人，Cancer，Res.1989，49，4385和Cancer Res.1989，49，1465)。

不幸的是，喜树碱及其一些衍生物如上述9—氨基喜树碱在水溶液中溶解度低。这个缺点使得含它们的可药用配制剂的制备和给药非常难(例如见：W.J.Slichenmyer等人，Joural of the National Can-cer Institure，85卷，4期，1993，271—291页，尤其是关于9—氨基喜树碱的275页)。

因此需要找到新的喜树碱衍生物，在保持或增加喜树碱生物活性的同时，赋与使这些衍生物适于包括在可药用配制剂中的水溶性和/或物理化学特征。

本发明的化合物满足这种需要。

因此，本发明涉及式(I)的喜树碱衍生物：其中B是基团B’或B”其中(X)和(Y)每个为单键或双键，R₁和R₂各自独立为氢，C₁—C₆烷基，C₃—C₇环烷基，苯基C₁—C₆烷基或未取代的或取代的苯环，R₃和R₄为(a)具有与R₁和R₂相同意义的每个独立取代基或(b)与同它们相连的氮原子一起形成3—7员饱和，未取代或取代杂单环，其可再含另一种选自氮，氧和硫的杂原子，A^-为可药用无机或有机酸的可药用阴离子，条件是(i)当(X)为双键时，(Y)为单键，

当(Y)为双键时，(X)为单键，(ii)当B为B’基团时，那么R₂，R₃和R₄之一不存在；R₆为氢或C₁—C₆烷基；X为氢，C₁—C₆烷基，C₁—C₆烷氧基，C₁—C₆酰氧基，C₃—C₇环烷基，C₃—C₇环烷氧基，苯甲酰基氧基，氨基，羟基，硝基，卤原子，或连到分子10和11位上的亚甲基二氧基。

本发明也包括式(I)化合物的可药用盐。在本说明书的式中，点线(……)表示d—构型中即环平面下的取代基，楔形线()表示在β—构型中即环平面上面的取代基。

在本说明书中，烷基，烷氧基和酰基氧基的碳氢链可以为直链或支链。

优选B连到分子的9或10位。

优选C₁—C₆烷基为甲基，乙基，正—丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基。优选C₃—C₇环烷基为环丙基，环丁基，环戊基或环己基。优选苯基C₁—C₆烷基为苄基，苯基—乙基或苯基丙基。优选C₁—C₆烷氧基为甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，或正丁氧基。优选C₃—C₇环烷氧基为环丙氧基，环丁氧基，环戊氧基，或环己氧基。优选C₁—C₆酰基氧基为乙酰氧基，丙酰氧基，或丁酰氧基。卤原子为氯，溴，氟或碘，优选氯和溴。

当R₁，R₂，R₃和R₄之一为不饱和或饱和苯环时，它可由下面基团表示：其中Q为氢，C₁—C₆烷基，C₁—C₆烷氧基，C₁—C₆酰氧基，或卤原子。