[发明专利]注射用脂质体药物制剂

说明书

本发明涉及以用短链脂肪酸作为稳定剂的脂质体形式的亲脂性、难溶活性化合物尢其是二氢吡啶类活性化合物的稳定的脂质体注射剂。

在许多情况下，需要许多有效的药用活性化合物的静脉注射制剂，例如快速初始疗法、急危症和治疗严重的临床病症。许多活性化合物包括许多二氢吡啶类化合物的水溶性很差，所以，不能将其制成水溶液。另一问题是许多化合物易于水解和氧化。

溶解度和易于水解的问题可以通过使用常见有机溶剂如乙醇、聚乙二醇或丙二醇来解决。但是，大部分这样的溶剂的局部耐受性差，所以，必须借助中心导管给药或用输液稀释。由于水溶性差，后者可导致过饱和结晶出现。在相对长时间的静注治疗中，所给与的有机溶剂量在毒物学上常常是不能接受的。使用增溶肥皂或通过把该活性化合物加入到水溶性十二烷基磺酸钠或多乙氧基醚溶液中所形成的表面活性剂胶束同样有问题，因为这样可以出现像溶血或类似休克症的严重症状。

已知有许多将难溶的活性化合物结合到毫微粒赋形剂中的方法，这种方法实质上不用有毒溶剂和表面活性剂。这包括例如非肠道乳剂、与胶束混合后的卵磷脂胆汁盐和脂质体。在这些体系中，活性化合物以胶态颗粒出现在水中，所以，只有对水解稳定的活性化合物被结合在其中。

同样熟悉其中结合有活性化合物的脂质体可用冷冻干燥来稳定(参见Betageri等，Liposome Drug Delivevy Systems，TechnomicPublishing AG Basel，1993年，118页)。在该过程中，需要加入低温防护剂，依靠其稳定膜作用，保证脂质体的完整性。已知的低温防护剂是多元醇类(polyalcoholss)如甘油，单糖如葡萄糖，二糖如蔗糖，乳糖或海藻糖和蛋白质或氨基酸(参见Y.Otzerr等，InfluenceOf Freezing and  Freeze-drying on the Stability of  LiposomesDispersed in Aqueous Media，Acta Pharm.Technol.，34(3)，1988，129～139页)。

含二氢吡啶类化合物例如含尼莫地平(Nimodipine)的稳定的冷冻干燥脂质体制剂已公开在EP-A-560138上。其制备中使用磷脂、常用低温防护剂和pH稳定剂。

但是，显然某些存在既水溶性差又易于水解和氧化问题的活性化合物不能用迄今已知的方法制成足够稳定的脂质体制剂。这尤其适用于像尼莫地平这样的二氢吡啶类化合物或具如下通式(I)的化合物：                                        (I)其中，R代表具1～6个碳原子烷基，和R＇代表氢、卤素、氰基、二氟甲基或分另具1～4个碳原子的烷基或烷氧基。

作为按照本发明的脂质体，特别合适的二氢吡啶类化合物是尼莫地平或R与R′定义如下的通式I的化合物：R代表具1～4个碳原子的烷基，尤其是正丙基或异丙基，和R′代表氢、氟、氯、氰基或三氟甲基，尤其是氢。

该二氢吡啶类化合物依照常用方法制备，例如按German Offenl-egungsschrift 4 117750上所述方法制备。

二氢吡啶类化合物是高活性药物，尤其能用来治疗心肌功能不全。对于该适应症，一种稳定、作用迅速的静注制剂是非常重要的。

所以，本发明涉及以具有磷脂膜的脂质体为基础的非肠道给药的稳定的药物制剂，其特征在于它们含如下式II的短链脂肪酸作为抗絮凝稳定剂：

         H₃C-(CH₂)_n-COOA                (II)其中，n代表4～8，尤其是6，A代表氢或1或2价阳离子，尤其是钠或钾阳离子，活性化合物与磷脂的重量比是1比20～200，短链脂肪酸与磷脂的重量比是1比2～60。

短链脂肪酸与磷脂的重量比为1比4～50的脂质体制剂最好。

在试图将根据EP-A-560138得到的通式I的二氢吡啶类活性化合物转变成脂质体的过程中，显然这些化合物在化学上和物理上都是不够稳定的(见比较例A)。在室温下只短期保存2周时间，不需要的分解产物的总量就达到不再允许的程度。此外，加入蒸馏水配制成脂质体后，可看到明显的絮凝和聚集。

使人惊喜的是，如果将具通式II的短链脂肪酸或它们的盐加到该脂质体中，就会发现由具通式I有稳定性问题的二氢吡啶类化合物也能得到在化学上和物理上稳定的脂质体。