[发明专利]盐酸地尔硫控释片的制备方法

说明书

本发明属药物控释制剂制备方法技术领域。

抗心血管病的药物盐酸地尔硫已广泛应用于临床，治疗高血压症和心绞痛。八十年代末日服2次的盐酸地尔硫缓释制剂开始上市，九十年代初日服1次的盐酸地尔硫控释制剂开始上市。USP5,000,962曾报道了日服1次的盐酸地尔硫控释片，该专利叙述了先制备羟丙甲纤维素骨架片芯，然后经过缓释包衣制成的控释片。但是该制备方法中片芯的羟丙甲纤维素用量大、片剂重量大，此外，在药片中没有速释层，前期释放不易控制。

本发明的目的旨在提高制剂技术水平，制备日服2次或日服1次的盐酸地尔硫缓控释片。使其在体内较长时间内维持有效血药浓度，方便服药，提高病人服药的依从性。

本发明提供了盐酸地尔硫控释片的制备方法。

本发明的盐酸地尔硫控释片的制备方法包括下列步骤：

(1)粉碎后的盐酸地尔硫活性成份和亲水材料疏水材料、填充剂、粘合剂混合制粒，再与助流剂、润滑剂混匀，压制成缓释片芯；

(2)在缓释片芯上包制控释薄膜；

(3)最后包制含盐酸地尔硫活性成份的速释层。

用本发明方法制备的盐酸地尔硫控释片是由作为活性成份的盐酸地尔硫和其他药用载体组成的。其中的药用载体有亲水材料、疏水材料、填充剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、膜衣材料、增塑剂、色素等。

上述亲水材料可以为羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素钠或海藻酸钠；疏水材料可以为氢化油、硬脂酸镁或硬脂酸；填充剂可以为磷酸氢钙、乳糖或碳酸钙；粘合剂可以为甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；助流剂可以为胶态二氧化硅或滑石粉；润滑剂可以为硬脂酸镁、硬脂酸或聚乙二醇；膜衣材料可以为乙基纤维素或羟丙甲纤维素或丙烯酸树脂；润滑剂可以为滑石粉、硬脂酸镁或硬脂酸；增塑剂可以为邻苯二甲酸二乙酯、或丙二醇或蓖麻油。

用于本发明制备盐酸地尔硫卓控释片的活性成份盐酸地尔硫卓与药用载体是按下列配比选择制成100％的组成。(1)片芯成份盐酸地尔硫卓                          10-80％亲水材料                              5-60％疏水材料                              5-30％填充剂                                5-40％粘合剂                                0.5-10％助流剂                                0.1-5％润滑剂                                0.1-5％(2)控释包衣成份膜衣材料                              1-10％润滑剂                                0.1-5％增塑剂                                0.1-3％(3)速释包衣成份盐酸地尔硫卓                          1-30％膜衣材料                              1-10％增塑剂                                0.1-2％润滑剂                                0.1-2％色素                                  适量

用本发明方法制备的盐酸地尔硫卓控释片的稳定性试验报告如下：1、室温贮存稳定性数据

样品包装：片剂装入高密度乙烯瓶中密闭。

盐酸地尔硫控释片的溶出度测定方法：照溶出度测定法第一法(中国药典1990年版二部附录60页)，转速为每分钟100转，以水900ml为溶剂，溶出溶液用分光光度法测定吸收度并计算溶出量。

本发明方法制备的盐酸地尔硫控释片在8名男性健康志愿者中与盐酸地尔硫普通片(中国药典1990年版)进行了同体交叉试验，结果表明：

单剂量(180mg)时，控释片和普通片的半衰期(ty₂)分别为8.09小时和4.62小时，达蜂时间(Tpeak)分别为7.034小时和3.224小时，波动指数(FI)分别为0.84和0.82，均有明显差异。控释片的相对生物利用度为0.941。