[发明专利]有7－(4－氨基甲基－3－肟)吡咯烷取代基的新喹啉羧酸衍生物和其制法

说明书

本发明涉及具有优越的抗菌活性的新喹啉(1，8-二氮杂萘)羧酸衍生物。更具体地讲，本发明涉及下式(I)代表的新喹啉(1，8-二氮杂萘)羧酸衍生物，其在喹诺酮核的7-位具有4-氨基甲基-3-肟吡咯烷基取代基，与对革兰氏阳性菌株活性弱的已知喹诺酮抗菌剂不同，它显示优异的抗菌活性，还有宽的抗菌谱和大大改善的药代动力学性能：以及其药学上可接受的非毒性盐，其可生理水解的酯、溶剂化物和异构体，其中R代表氢、甲基或氨基；Q代表C-H，C-F、C-Cl、C-OH、C-CH₃、C-O-CH₃或N；R₁代表环丙基、乙基、或被一个或多个氟原子取代的苯基；R₂代表下面a)到e)中的一种：

a)氢、直链或支链C_1-4烷基、环丙基、环丙基甲基、C_3-6炔基，2-卤代乙基，甲氧基甲基，甲氧羰基甲基，芳基或烯丙基，

b)下式(1)基团，

其中X代表氢，2，3或4-氟，氰基，硝基，甲氧基，C_1-4烷基，或2，4-二氟，

c)下式(2)基团，

d)下式(3)的杂芳基甲基，

e)下式(4)基团，

其中n为0或1，m为0、1或2，及X代表亚甲基，O或N，和R₃和R₄相互独立地代表氢或C_1-3烷基，或R₃和R₄和与它们相连的氮原子一起形成环。

本发明还涉及如上定义的式(1)化合物的制备方法，和含有式(I)化合物作为活性成分的抗菌组合物。

自从1962年第一次用萘啶酮酸作为治疗尿道感染的药物(见G.Y.Lesher等，J.Med.Chem.5，1063-1065(1962))以来，已开发了许多喹啉羧酸抗菌剂，包括奥索利酸、罗索沙新、吡哌酸等。但这些早期的抗菌剂对革兰氏阳性菌株几乎无活性，因此仅用于抗革兰氏阴性菌株。

最近，新开发了诺氟沙星(norfloxacin)，它是在6-位有氟原子的喹诺酮化合物(见，H.Koga等，J.Med.Chem.，23，1358-1363(1980))，此后进行了广泛的研究，以开发各种各样的喹诺酮抗菌化合物。但因为诺氟沙星对革兰氏阳性株的抗菌活性弱及在体内分布吸收差，它仅用于治疗包括尿道感染、胃肠道感染、性传染病等在内的疾病。此后开发了环丙氧氟沙星(见，R.Wise等J.Antimicrob.Agents Chemother.，23，559(1983))、氧氟沙星(ofloxacin)(见，K.Sata等，Antimicrob.Agents Chemother.，22，548(1982))等。这些抗菌药与早期抗菌化合物相比，抗菌活性良好，抗菌谱宽，因此已被广泛而切实地用于治疗临床领域的疾病。

已使用或在进行临床试验的化合物主要包括如在环丙氧氟沙星或氧氟沙星中那样在喹诺酮核的7-位上带有哌嗪取代基的衍生物。但为开发具有更高更宽的抗菌活性的喹诺酮化合物的研究结果表明，与具有7-哌嗪基的化合物相比，在7-位引入了3-氨基或3-氨基甲基吡咯烷基的化合物抗革兰氏阳性株的活性提高，同时保持了抗革兰氏阴性株的活性。但遗憾的是具有吡咯烷取代基的化合物与带哌嗪取代基的化合物相比，在水中的溶解度低，因此其体内活性没有体外活性那么高。因此，继续进行了研究，以改进具有吡咯烷取代基的化含物的缺点，即提高其在水中的溶解度，改进药代动力学性能。

结果，出现了许多这类研究的报导。例如，已揭示((2S，4S)-4-氨基-2-甲基吡咯烷基)-1，8-二氮杂萘衍生物(见，Rosen，T.，chu，D.T.W.等J.Med，Chem，1988，31，1598-1611)或(反-3-氨基-4-甲基吡咯烷基)-1，8-二氮杂萘衍生物(见，Matsumoto，J.等，Proceedings of the 14th International.congressof Chemotherapy；Ishigami，J.，Ed.，University of Tokyo Press：ToKyo，1985；pp1519-1520)，与不带甲基而具有相似的体外抗菌活性的化合物相比，在水中溶解度提高了20-40倍，提高了生物利用度并改进了药代动力学性能。