[发明专利]咪唑吡啶衍生物及其制备方法

说明书

本发明涉及新型的具有降低血压活性的咪唑吡啶（imidazopyridine）衍生物，及其制备方法。

血管紧张素Ⅱ为一种8个氨基酸组成的生物活性肽，主要在肺内循环过程中，经血管紧张素转换酶的作用将血管紧张素Ⅰ转变成血管紧张素Ⅱ。所述的血管紧张素Ⅱ使血管平滑肌收缩以及促进肾上腺皮质中醛固酮的分泌，经此升高血压。然而，已知血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂可以用于治疗高血压。

基于上述的机制，已知某些降低血压的制剂，例如，咪唑吡啶衍生物，象2-（低级烷基）-5-（低级烷酰基（Lower  alkanoyl））-3-（取代的联苯基）甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-C]吡啶-4-羧酸，及其药物学上可接受的盐（参见日本特许公开No    279361/1993）。

但是，在临床使用所述的化合物时却存在某些问题。例如，口服时，某些化合物很难被从消化器官中吸收，或者即使有些在消化器官中吸收良好，但却在吸收后很难在血浆中转变成活性形式。

基于上述情况，一直渴望开发出一种化合物，它即能从消化器官中良好吸收，又能在血浆中快速转变成活性形式，从而显示出优良的药理作用。

本发明的目的在于提供一种新型的咪唑吡啶衍生物，它即能被从消化器官中吸收并且能快速转变成活性形式，这种化合物显示出一种潜在的血管紧张素Ⅱ拮抗作用，以使得它们用作降血压剂。本发明的另一目的在于提供一种制备所述咪唑吡啶衍生物的方法。本发明的再一目的在于提供一种含有从新型咪唑吡啶衍生物，或者其药学上可接受的盐做为活性成分，与常规的药学上可接受的载体或稀释剂相混合的药物组合物。本发明的进一步目的在于提供一种预防或治疗温血动物包括人的高血压的方法。

本发明涉及如下通式[Ⅰ]的咪唑吡啶衍生物或者其药学上可接受的盐：

式中R¹是低级烷基，R²是低级烷酰基（alkanoyl group），而R³和R⁴分别为低级烷基，或R³和R⁴的末端相联形成具有3～6个碳原子的亚烷基基团。

本发明化合物[Ⅰ]优选的实例为2-n-丙基-5-乙酰-3-[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基-4，5，6，7，-四氢咪唑并[4，5，-C]吡啶-4-羧酸（3-戊基）氧碳酰基氧甲基酯，（2-n-propyl-5-acetyl-3-[2′-（1H-tetrazol-5-yl）biphenyl-4-yl]methyl-4，5，6，7-tetrahydroimidazo[4，5，-c]pyridine-4-carboxylic  acid（3-pentyl）oxycarbonyloxymethyl  ester），2-n-丙基-5-乙酰-3-[2′-（1H-四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基-4，5，6，7，-四氢咪唑并[4，5，-C]吡啶-4-羧酸环己基氧碳酰基氧甲基酯，（2-n-propyl-5-acetyl-3-[2′-（1-H-tetrazol-5-yl）biphenyl-4-yl]methyl-4，5，6，7-tetrahydroimidazo[4，5-c]pyridine-4-carboxylic  acid  cyclohexyloxycarbonyloxymethyl  ester），等等。

本发明化合物[Ⅰ]及其药学上可接受的盐被用做预防或治疗人类或其它温血动物高血压的药物。

本发明化合物[Ⅰ]可以游离形式或者其药学上可接受的盐的形式做为一种药物来使用。这种药学上可接受的盐优选为该化合物的盐酸盐，它的结晶性很好。

由于非对称碳原子的缘故，本发明之化合物[Ⅰ]也可以光学异构体的形式存在，所以本发明也包括那些有活性的光学异构体及其混合物。

本发明之化合物[Ⅰ]或者其药学上可接受的盐适合于口服，但是也能用于经肠给药。本发明化合物[Ⅰ]或其药学上可接受的盐可以适合于口服或经肠给药的药学上可接受的载体或稀释剂混合的药物制剂形式使用。该药物制剂可以是固体形式的，如片剂，胶囊剂，粉剂等等，或者是液体形式的，如溶液，悬液，乳液等等。当经肠给药时，本发明之化合物[Ⅰ]或者其药学上可接受的盐可以用注射剂。