[发明专利]新的氨基烷基苯并噁唑啉酮和苯并噻唑啉酮,其制备和药物组合物

说明书

本发明涉及新的氨基烷基苯并噁唑啉酮和苯并噻唑啉酮，它们的制备方法和含有它们的药物组合物。

专利申请EP506,539描述了N-[(酰氨基)乙基]苯并噁唑啉酮化合物作为褪黑激素合成调节剂。

专利申请EP 478,446描述了(氨基烷基)苯并噻唑啉酮化合物作为抗精神药、止痛和抗焦虑药。

本申请人现发现了新的氨基烷基苯并噁唑啉酮和苯并噻唑啉酮，令人惊异的是它们与σ受体的亲和力比EP 478,446的化合物更强。

本发明化合物对σ受体的极高亲和力(明显高于EP 478,446的化合物的亲合力)，使它们可以用于预防和治疗与该类型受体相关的疾病，即精神病、神经性保护、记忆障碍、老年人脑循环机能不足、早老性疾呆、免疫型炎症如关节炎、急性关节炎或慢性关节炎、和肠蠕动疾病。

另外，本发明化合物对σ受体的高选择性，特别是对D₂受体无亲和力，使它们用于治疗的安全性提高。特别是，用高D₂成分的产品治疗时遇到的椎体束外付作用，在用本发明的产品时没有发现。它们对D₂受体的亲和力比EP478,446的化合物低100-1000倍。总的说来，本发明产品的选择性比(σ受体亲和力)∶(D₂受体亲和力)比用EP478,466的化合物所得选择性比大10000-100000倍，因此大大提高了它们的使用安全性。

更具体地，本发明是关于式(I)化合物：其中：—  R₁代表氢或烷基，—  n代表1或2，—  X代表氧或硫，—  R₂代表氢或烷基，及—  R₃代表基团-(CH₂)_m-R₄，其中

m代表1、2、3或4，及

R₄代表环烷基氨基、二环烷基氨基、N-环烷基-N-烷基氨基或下式杂环基：(其中s为包括端值的4-8的整数)，它可被芳基、芳烷基、取代的芳基或取代的芳烷基所取代或未取代，

或替代地，R₂与R₃及与它们相连的氮原子一起形成下式基团：(其中s为包括端值的4-8的整数)，它由选自芳基、芳烷基、取代芳基和取代芳烷基的取代基R₅取代，

“取代芳基”和“取代芳烷基”的意思是芳基和芳烷基由选自卤原子、烷基、羟基、烷氧基和三氟甲基的一个或多个基团取代，—  “烷基”和“烷氧基”指含1-6个碳原子的直链或支链基团，—  “芳基”代表苯基或萘基，—  “环烷基”指含3-9个碳原子的基团，以及它们的光学异构体和其与药用酸的加成盐，以及当R₁代表氢原子时，其与药用碱的盐。

本发明特别涉及其中X代表硫的式(I)化合物。

本发明特别涉及其中R₂与R₃及它们相连的氮原子形成下式基团的式(I)化合物：其中R₅如式(I)中所定义。

可用于与本发明化合物形成加成盐的药用酸，非限定性例子有盐酸、硫酸、磷酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、富马酸、草酸、甲磺酸、乙磺酸、樟脑酸和柠檬酸。

可用于与本发明化合物形成加成盐的药用碱，非限定性例子有氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或氢氧化铝、碱金属或碱土金属碳酸盐、和有机碱如三乙胺、苯甲胺、二乙醇胺、叔丁胺、二环己基胺和精氨酸。

式(I)中出现的烷基具体可选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基。

式(I)中出现的烷氧基具体可选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。

式(I)中出现的卤原子可选自溴、氯、氟、和碘。