[发明专利]人源化抗体及其用途

说明书

本发明涉及人源化抗体及其结合蛋白，它能够结合到显示出特殊可变β链的T细胞上，尤其是可以结合到表达人Vβ5.2和/或5.3以及Vβ8.1的T细胞亚群上。本发明还涉及这种抗体的制备，含有此抗体的药物组合物以及此抗体在医疗中尤其对自身免疫病的治疗中的应用。

在免疫系统中，T细胞对于效应机制(effector mechanism)的分化和调节起着关键性作用(Paul et al.,(1987)Science 195:1293-1300)。由于不适当的免疫调节可导致自身免疫，因而T细胞对抗原和主要组织相容性分子的共同识别必须是特异性的并且应被精确调节。几个实验室已研究了涉及免疫调节不当的疾病，如自身免疫以及某些形式的免疫缺损。在这些疾病的病理中涉及到了T细胞。

已报道特定T细胞受体复合物的克隆或寡克隆扩充存在几种情况。最明显的例子是可导致T细胞白血病或淋巴瘤的恶性病变。对于T细胞白血病或淋巴瘤而言，由于T细胞受体被稳定地重排并呈现于细胞表面，T细胞受体即成为独特的肿瘤标记物。涉及到特定T细胞受体复合物的另一种情况是器官移植的受体，其T淋巴细胞具有T细胞受体，使他们可以攻击供体个体(如骨髓移植供体)的MHC分子。

更为重要的是：几个研究小组已报道了在某些自身免疫情况下选择性T细胞抗原受体V区域基因的使用。例如，Grunwald等人已注意到与肉样瘤病患者的外周血淋巴细胞相比，在支气管小泡灌注法中，Vα2.3基因产物优先在CD4+T细胞中表达(Grunwald et al.,(1992)Eur.J.Immunol.22:129)。在Kawasaki病中还注意到：此病一开始，Vβ2和Vβ8T细胞即优先扩充(Abe et al.,(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA89:4066)。

在此方面还广泛研究了类风湿性关节炎。几个研究者已注意到T细胞亚群的优先扩充，例如：DerSimonian et al.,(1993)J.Exp.Med.177:1623(在CD8+外周血T淋巴细胞中具有Vα12.1的T细胞的优先扩充)；Stamenkovic etal.,(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA85:1179(由Southern印迹分析得知生长于IL2中的浸润滑液膜的T细胞是寡克隆的)；Paliard et al.,(1991)Science253:34(假设超级抗原激活包括自身反应性T细胞的Vβ14+T细胞，此T细胞克隆扩充并迁移至类风湿性关节炎患者的滑液中)；Howell et al.,(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA88:10921(特别注意到Vβ3.14和17T细胞V区域基因在类风湿性关节炎患者滑液IL2R+细胞中的使用)；Uematsu et al.,Proc.Natl.Acad Sci.USA88:8534(表明寡克隆T细胞V区域基因在单个RA患者滑液T细胞中的使用)；以及国际专利申请NO.WO90/06758(涉及RA中的Vβ3.9和10)。

还广泛研究了肠炎病。几个研究小组已注意到扩充的T细胞群或优先的T细胞受体V区域基因的使用，例如：Posnett et al.,(1990)J.Clin.Invest.85:1770；Spencer et al.,(1991)J.Clin.Pathol.44:915；Trejjdosiewicz et al.,(1991)Clin.Exp.Immunol.84:440；和Van kerckhove et al.,(1992)J.Exp.Med.175:57。另外一些研究小组已报道了优先的T细胞V基因在麻风杆菌(Mycobacterium leprae)中的使用(Van Shooten et al.,(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:11244；Wang et al.,(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA90:188。)

对于人而言，已发现炎症组织中Vβ8.1T细胞的扩充与几种自身免疫病相关，包括Crohn氏病(Posnett et al.,(1990)J.Clin.Invest.85:1770-1776)、Kawasaki病(Abe et al.,(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA89:4066-4070和Abe et al.,(1993)J.Exp.Med.177:791-796)以及类风湿性关节炎(Brennan etal.,(1988)Clin.Exp.Immunol.73:417-423)。