[发明专利]E-1-[4'-(2-二甲氨基乙氧基)-苯基]-1-(3'羟苯基)-2-苯基-1-丁烯的制备方法

说明书

本发明涉及以高产率和高纯度制备E-1-[4′-(2-二甲氨基乙氧基)-苯基]-1-(3′-羟苯基)-2-苯基-1-丁烯(Droloxifene/INN)的新方法。该化合物表现出显著的抗雌激素效应并可应用于治疗荷尔蒙依赖性乳房肿瘤，因此它具有有价值的医疗特性。

美国专利US 5,047,431公开了式(I)化合物。同时也公开了E-1-[4′-(2-二甲氨基乙氧基)-苯基]-1-(3′-羟苯基)-2-苯基-1-丁烯的制备方法，该方法中，在稀盐酸的存在下，将其中R为易水解保护基团的式(II)化合物脱水得到游离碱形式的式(III)的E/Z立体异构体混合物。

在此方法中，式(III)的E/Z异构体混合物产率为90％。式(III)的E/Z异构体混合物接着进行分离，在浓盐酸中回流，以结晶法分离E-1-[4′-(2-二甲氨基乙氧基)-苯基]-1-(3′-羟苯基)-2-苯基-1-丁烯的盐酸盐，产率为48％。E-异构体的盐酸盐接着结晶转化为E-1-[4′-(2-二甲氨基乙氧基)-苯基]-1-(3′-羟苯基)-2-苯基-1-丁烯(产率96％)。从化合物(II)到化合物(I)的整个过程的理论产率为41％，并且涉及到两个合成步骤和三个结晶步骤。由于具有治疗活性的E-1-[4′-(2-二甲氨基乙氧基)-苯基]-1-(3′-羟苯基)-2-苯基-1-丁烯的低产率，前述方法并不令人满意。

在欧洲专利EP 0313799中，公开了式(I)的E-1-[4′-(2-二甲氨基乙氧基)-苯基]-1-(3′-羟苯基)-2-苯基-1-丁烯的制备方法，其中使下式(IV)的甲醇与硫酸或盐酸反应，并接着结晶得到E-1-[4′-(2-二甲氨基乙氧基)-苯基]-1-(3′-羟苯基)-2-苯基-1-丁烯，其产率为90-96％和纯度为99.4-99.7％。欧洲专利EP 0313799所述方法的缺陷在于，从前述US 5,047,431中的式(II)化合物只能以产率90％制得式(IV)的甲醇。因此，化合物(II)转化为E-1-[4′-(2-二甲基氨基乙氧基)-苯基]-1-(3′-羟苯基)-2-苯基-1-丁烯的总产率最好只在81-86％，并且整个过程包括了两个合成步骤和三个结晶步骤。而且，以上述方法获得的E-1-[4′-(2-二甲氨基乙氧基)-苯基]-1-(3′-羟苯基)-2-苯基-1-丁烯的纯度并不能足以使E-1-[4′-(2-二甲氨基乙氧基)-苯基]-1-(3′-羟苯基)-2-苯基-1-丁烯直接用于制备药剂。因此，需要额外的步骤来纯化E-1-[4′-(2-二甲氨基乙氧基)-苯基]-1-(3′-羟苯基)-2-苯基-1-丁烯使其纯度达到制药要求。本发明目的是提供-种方法，该方法可从式(II)化合物制备可直接用于药物制剂生产的E-1-[4′-(2-二甲氨基乙氧基)-苯基]-1-(3′-羟苯基)-2-苯基-1-丁烯，与前述各方法相比，本发明的方法含有较少步骤，并有极好的总产率和纯度。

令人意想不到的是，可将通式(II)的甲醇以相当高的产率转化为式(III)的E/Z-立体异构混合物，并可将分离的E/Z-立体异构混合物以高产率转化为特别纯的具有生物活性的E-1-[4′-(2-二甲氨基乙氧基)-苯基]-1-(3′-羟苯基)-2-苯基-1-丁烯。本发明方法的产物纯度允许其直接用于制药配方，因此，克服了先前需要再纯化用于制药的E-1-[4′-(2-二甲氨基乙氧基)-苯基]-1-(3′-羟苯基)-2-苯基-1-丁烯的缺陷。

本发明提供式(I)的E-1-[4′-(2-二甲氨基乙氧基)-苯基]-1-(3′-羟苯基)-2-苯基-1-丁烯的制备方法。

该方法包括：

a)在优选为2-丙醇的有机溶剂和HCl气体存在下，使式(II)化合物在70-80℃间加热4-6小时，

其中R是易水解的保护基，优选四氢吡喃基。然后在4-6小时内，优选5.5小时内，将反应温度冷却至-5至5℃，优选0℃，得到式(IIIa)的E/Z-1-[4′-(2-二甲氨基乙氧基)-苯基]-1-(3′-羟苯基)-2-苯基-1-丁烯×盐酸盐。