[发明专利]新的合成肽，其中间体及其生产方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的合成肽。更具体地说，本发明涉及通过与一种类脂混合物复合而显示有潜在表面活性作用的合成肽。本发明还涉及生产所述合成肽的中间体，生产这种合成肽的方法，含有该肽和一种类脂混合物的肺表面活化剂以及含有所述肺表面活化剂作为活性成分的用于治疗呼吸窘迫综合症的药物。

背景技术

呼吸窘迫综合症是一种由于失去了肺表面活化剂而使肺泡表面的表面活性降低的疾病。这种疾病导致肺泡萎陷，继而导致严重的呼吸紊乱。这种综合症经常见于发育不全的新生婴儿并且出现较高的致死率。已知肺表面活化剂组合物十分有效地抵抗新生儿呼吸窘迫综合症。

由各种原因引起的血氧过少也可使成年人受折磨，并且用胸腔X-射线照相术在两叶肺中看到类似扩散性簇镜片的阴影(diffuse ground-glass-like shadow)的许多例子以及尽管用呼吸器等控制呼吸仍呼吸衰竭。Ueda和其同事(在Hiromoto Yasuda，“Biosurfactants.Chapter 3. Medical Practices Using Surfactants Section 1. Clincal Application of Surfactants.V.Aspiration Pneumonia and Surfactants.″P.184，1990，Science Forum，Co.Ltd)已经报道两种成人肺炎病例(即下列病例：①硝酸盐气体吸入性肺炎和②源于脑瘤的复发性吸入性肺炎，这种肺炎引起血氧过少并且导致正常状态变坏和呼吸衰竭)，对于这两种病例，通过向呼吸道注射肺表面活化剂而获得显著改善和挽救生命。在心脏手术之后由于手术期间呼吸停止而可能出现手术后呼吸衰竭。还已经有人报道肺表面活化剂对这种呼吸衰竭的作用(Shuichi Nosaka et al，Journal of Japanese MedicalSociety for Biological Interface，Vol.22，P.66，1991)。

因此从体外和借助于呼吸道施用肺表面活化剂的替代治疗法显示对呼吸窘迫综合症有显著的治疗效果。

最近，发现4种类型的脱辅基蛋白质是极好的哺乳动物的肺表面活化剂。它们是亲水性的表面活化剂脱辅基蛋白质A和表面活化剂脱辅基蛋白质D，以及疏水性的表面活化剂脱辅基蛋白质B(下文将称为SP-B)以及表面活化剂脱辅基蛋白质C(下文中将称为SP-C)(Toyoaki Akino和YoshioKuroki，Respiration and Circulation，Vol.38，No.18.P.722，1990；Hiromo to Yasuda et al，Biosurfactants：Chapter 2.The Biochemistry of Surfactants-Surfactants and Apoproteins，P.131，1990，Science Forum，Co.Ltd.)。

来源于人肺的SP-C(序列号.1)由35个氨基酸组成，并且是富含缬氨酸的高度疏水脱辅基蛋白质，它有作为N-末端氨基酸的苯丙氨酸。分离自牛肺(序列号.2)，猪肺(序列号.3)，大鼠肺等的SP-C也由34-35个氨基酸组成并且虽然不同种之间N-末端氨基酸序列不同，但他们与人SP-C显示有非常高的同源性。

日本专利申请No.Hei-3-502095还指出具有作为SP-C结构一部分的下述的32氨基酸序列的合成肽(序列号.4)是显示高效表面活性的基本单位，还指明该肽和类脂的混合物可有效地治疗呼吸窘迫综合症，并且将该基本单位肽的表面活性和其他具有更短的氨基酸序列的合成肽的表面活性进行比较显示表面活性的丧失不是由于特定氨基酸的丧失引起的而是肽链长度降低的缘故。

以前，本发明的一部分发明人已经发现由一种合成肽(下文中称作为TP-C)，其结构是作为SP-C结构一部分，以及一种类脂构成的混合物可有效地治疗呼吸窘迫综合症，并且已经有关这个主题申请了一份专利(日本专利申请No.Hei-5-518188)。

就合成肽的生产而言，总的来说，随着肽的氨基酸序列延长在生产期间形成有缺陷肽的频率升高，分离和纯化变得困难，生产需要的时间增加，大批量地生产也变得困难等等。