[发明专利]含寡糖的14-氨基甾类化合物及非对映选择性氨基甾类化合物的制造方法

说明书

                    发明背景

本发明涉及新颖的含寡糖的14-氨基甾类化合物。本发明也涉及这些新颖化合物的药物组合物及用本发明化合物治疗充血性心力衰竭(CHF)的方法。本发明还涉及在甾核14位上引入氨基的新颖方法。

CHF是心脏日益不能提供足够的心输出量(CO)，所谓心输出是心脏在一段时间内泵出的血容量，以输送氧合血到外周组织中。当心脏开始衰竭时，机体的其它部分代偿丧失的CO，这种代偿机制最终导致称作CHF的综合征。当CHF发展时，出现结构和血液动力学损害。这种结构损害宏观上表现为心室心肌肥大，微观上表现为间质、血管周和心室壁替代纤维化，心肌毛细管密度减少，及心肌细胞死亡。当出现心肌组织纤维化时，使心脏功能受损，因为剩下的存活心肌细胞工作负荷更大。

在血液动力学方面，衰竭心脏在收缩期(心动周期中心室射血的时相)产生力的能力降低。因此，需要较大的舒张末期容量(在舒张期出现心室充盈)以进行任何给定水平的外部作功。在心力衰竭情况下，作功能力和负荷的不适配引起的射血减少导致舒张末期压力和肺毛细压力增大。随后往往发生肺郁血和外周水肿。从患者的预后来看，在CHF发展过程中，患者发生进行性恶化的疲劳和呼吸困难综合征。

如果可能的话，CHF的有效治疗需要确定病因，因为某些CHF病因有其独特的治疗方式。CHF有各种病因，包括心脏疾病，如冠状动脉疾病或心肌炎；瓣膜疾病，如二尖瓣脱出或主动脉狭窄；心包疾病；先天性心脏病；肺部疾病；心律失常；高血压和糖尿病。例如，如果CHF的病因是心肌炎或心律失常。则分别用抗微生物或抗心律失常治疗病人，可恢复正常的心功能。

但是，一旦排除不对其它治疗起反应的病因，则介绍用如下三种疗法中的一种或一种以上进行治疗：1)投予强心药，如洋地黄，以改善心脏的泵功能；2)休息和/或给以血管舒张剂如卡托普利以减轻心脏的工作负荷；3)采用低钠饮良或给予利尿剂如氯噻嗪控制水钠潴留。根据患者的症状和对某些药物的耐受程度，CHF的治疗是剂量个体化的。例如，某些患者可能有较强的发生洋地黄毒性的倾向，而其它症状较微的患者可得益于利尿剂，该类药物有较高的治疗指数。另外，有识之士建议，利尿剂为合适的一线CHF治疗药，利尿治疗应继以血管扩张剂和洋地黄。人们还注意到，洋地黄对于患严重CHF的病人是最有效的。参见：Braunwald，Heart disease：A Text-book of Cardiovascular Medicine，Vol.(3rb de.1988)，Chung，E.K.，Quick Reference to Cardiovascular Disease，Chapter 27(2ded.1983)and Fowler，N.O.，Cardiac Diagnosis and Treatment，Chapter 12(2d ed.1976)。

洋地黄对于伴有血液动力学问题、以严重CHF为特征的症状的改善是有用的，但实际上其治疗指数低，限制了其治疗应用。参见：Braunwald，Heart disease：A Textbook of CardiovascularMedicine，Vol.(3rb de.1988)，Chung，E.K.，Quick Referenceto Cardiovascular Disease，Chapter 27(2d ed.1983) and Fowler，N.O.，Cardiac Diagnosis and Treatment，Chapter 12(2d ed.1976)and Goodman and Gilman，The Pharmacolpgical Basis ofTherapentics，Chappter 34(8th ed.，1990)。