[发明专利]药理活性的对映体及其制备方法

说明书

本发明涉及药理活性的对映体，其生理上可接受酸的盐，制备它们的方法以及含有它们的药物组合物。

PCT/EP93/00080公开了一类下列通式的新化合物：Ⅰ其中仅R,R,R″和R之一为含有1-3个碳原子的烷基而其它的均为氢。

在上述申请中报导的药理的数据显示式(Ⅰ)化合物具有类似于三唑酮(I,R=R′=R″=R=H)的药理性质，但还有某些优点，如降低了对肾上腺素能受体的亲和力。

现在我们惊奇地发现式(Ⅰ)化合物(其中R,R′,R是氢而R″是含有1-3个碳原子的烷基)的(S)和(R)对映体与它们的外消旋体相比具有改善的止痛活性。

该发现更让人惊奇的是与相应的外消旋体相比两种对映体都具有较低的抗α-肾上腺素能活性，进而减小了副作用。

因此，本发明的第一个目的是提供下式化合物的(S)和(R)对映体及其与生理上可接受酸的加盐式：(ⅠA)其中Alk是含有1-3个碳原子的烷基，

适宜酸的实例为氯化氢，溴化氢，磷酸，硫酸，乳酸，琥珀酸，乙酸，酒石酸，苹果酸，柠檬酸，苯甲酸，2-萘磺酸，己二酸和庚二酸。

尽管(R)和(S)对映体都比相应的外消旋体活性大，但是，(S)对映体比(R)对映体的活性还大。因此，(S)对映体是优选的。

就Alk而言，甲基是优选的。

因此，本发明优选化合物是其中Alk是甲基的式(1A)(S)对映体。

本发明化合物的止痛活性已经用苯基醌试验在小鼠身上经过皮下给药(Pharmacol.Exp.Ther.,125,pp237-240,1959)得到证明。用每一种产物处理30只动物。试验结果列于表1。

       表1

    化合物ⅠA      止痛活性苯基醌，ED₅₀(mg/kg)    形式    Alk外消旋体    (R)    (S)    CH₃    CH₃    CH₃    ＞12.50    9.02    7.80

表1说明要获得相同的止痛作用，对外消旋化合物需要较高的剂量。这就意味着外消旋化合物比单个对映体的止痛活性低。表1还说明(S)对映体比(R)对映体的活性高。

因为对肾上腺素能系统的干扰是副作用的一个标志，所以测定了两种对映体结合α-1肾上腺素能受体的能力，即IC₅₀(表2)，和相同化合物的抗α-肾上腺素能活性(表3)。

就受体结合试验而言，参考了“Molecular Pharmacology”,20,295-301,(1981)。

再者，根据“Clinical and Experimental Pharmacology &Physiology”6,275-279,(1979)中所述技术在离体器官(大鼠的输精管)上测定了抗α-肾上腺素能活性。

试验结果列于表2和表3。