[发明专利]作用于AMPA受体的烷氧基取代的β-咔啉

说明书

本发明涉及烷氧基-β-咔啉衍生物、其制备和在药物上的应用以及制备它的中间体。

由大量公开物中可知，β-咔啉对苯并二氮杂受体有亲合性并由于这种亲合性而能用作精神病药。

意外发现，式I的化合物可作用于AMPA受体的调整位或作用于依赖AMPA受体的离子通道并可纠正该受体病理改变的功能。兴奋氨基酸L-谷氨酸盐的突触功能主要经AMPA受体传递。传向中枢神经系统的谷氨酸型(glutamaterge)神经传导的升高和降低会导致大量神经病和精神病。因此式I的化合物适合于用来制备治疗和预防神经病和精神病的药物。

本发明涉及式I的化合物，其立体异构体和盐；其中

A是直链或支链C_1-5亚烷基，可用羟基、C_1-6烷氧基或C_1-6烷酰氧基取代，或-(CH₂)_n-CO-(CH₂)_m-；n，m为1、2或3。R¹和R²相同或不同，为氢，C_1-4烷基，C_3-7环烷基，C_4-9环烷基烷基，苯基，苯基-C_1-2-烷基；或R¹和R²共同和氮原子形成式(a)的杂环：其中B直接为键，为氧，硫，＞CH-R⁵，＞COH-R⁵或＞N-R⁵；和R⁵为氢，C_1-4烷基，或必要时用C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素、羟基、-CF₃或-O-CF₃1至3取代的苯基，苯甲基，苯甲酰基，α-羟基苯甲基，苯乙基，2-氧代-2-苯乙基，1-氧代-2-苯乙基，或吡啶基团；Y为氧，硫或＞NH；R³为氢，COOH，COO-C_1-6烷基、CO-R⁶或必要时用C_1-4烷基、C_3-7环烷基、卤素、C_1-4烷氧基-C_1-2烷基、C_1-4烷氧基、苯基或氨基1至3取代的C_6-12芳基或杂芳基；R⁴为氢，C_1-6烷基，C_1-4烷氧基-C_1-2烷基；R⁶为C_1-4烷基，C_3-7环烷基，C_7-9双环烷基或必要时用C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或氨基取代的单或双环C_6-12芳基；R⁹为氢，C_1-6烷基，C_1-6烷酰基，苯基-C_1-2-烷基，必要时取代的苯磺酰基或C_1-4烷磺酰基。

如果式I的化合物有手性中心，则本发明包括所有可能的立体异构体如对映体和非对映体，也可以是其混合物和外消旋物。

取代基可位于A环的5-8位，优选5或6位。

支链或直链C_1-5亚烷基例如是亚甲基，亚乙基，亚丙基，异亚丙基，1-甲基亚乙基，2-乙基亚丙基，2，2-二甲基亚乙基，1，1-二甲基亚乙基，1，2-二甲基亚乙基，四亚甲基。亚烷基A的取代基可在任意位置，优选在直链亚烷基的2，3或4位。

烷基既可含有直链又可含有支链基团如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基，2，2-二甲基丙基和2-甲基丁基。

环烷基可以是环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和2-甲基环丙基。

环烷基烷基例如是环丙基甲基和环己基甲基。

苯基-C_1-2-烷基取代基在烷基中可以是直链或支链，例如是苯甲基，苯乙基，2-甲基苯甲基。