[发明专利]咪唑脂氧合酶抑制剂

说明书

                  技术领域

本发明涉及新的咪唑化合物。本发明的化合物抑制脂氧合酶的作用，并且适用于治疗或减轻哺乳动物、特别是人的炎性疾病、变应性疾病和心血管疾病。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物。

                  发明背景

已知花生四烯酸是几组生物活性内源性代谢物的生物前体。花生四烯酸代谢的第一步是通过磷脂酶A2的作用从膜磷脂中释放。然后花生四烯酸通过环氧合酶代谢，产生前列腺素包括前列环素和血栓烷，或者通过脂氧合酶代谢，产生氢过氧化脂肪酸，后者进一步转化为白三烯。

白三烯是非常有效的物质，它通常可以在毫微摩尔至微微摩尔的浓度范围内引起多种生物效应。肽白三烯(LTC₄、LTD₄、LTE₄)是重要的支气管收缩药和血管收缩药，并且还可以通过增加毛细管通透性引起血浆渗出。LTB₄是有效的趋化剂，促进白细胞流入，并且引起其随后在炎性部位的脱粒。白三烯的病理生理学作用与多种人类疾病有关，这些疾病包括哮喘、类风湿性关节炎和痛风、牛皮癣、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、炎性肠疾病(例如节段性回肠炎)、内毒素休克和局部缺血引起的心肌炎。预期任何抑制脂氧合酶作用的试剂在治疗急性和慢性炎性疾病方面都具有很大的价值。

已经发表了几篇关于脂氧合酶抑制剂的回顾文章。参见J.A.Salmon and L.G.Garland：Progress in Drug Research，1991，37，pp9-90(Birkhauser Veriag)，H.Masamune and L.S.Melvin，Sr.：Annual Reports in MedicinalChemistry，1989，24，pp71-80(Academic Press)，and B.J.Fitzsimmons and J.Rokach：Leukotrenes and Lipoxygenases，1989，pp427-502(Elsevier)。

EP 0488602 A1、EP 0409413 A2和EP 0375404 A2公开了与本发明化合物结构类似的化合物。

本发明人旨在制备能够抑制脂氧合酶作用的化合物，并且经过深入研究后，成功地合成了如本文详细公开的一系列化合物。

            发明的简要说明

本发明提供了化学式I的新的咪唑化合物及其可药用的盐：其中：

Y是氢、C₁-C₈烷基、卤代C₁-C₄烷基、苯基、取代苯基、C₇-C₁₄苯基烷基、C₇-C₁₄(取代苯基)烷基、吡啶基、取代吡啶基、C₆-C₁₃吡啶基烷基或C₆-C₁₃(取代吡啶基)烷基，其中每个取代基独立地为卤素、硝基、氰基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、卤代C₁-C₄烷基、卤代C₁-C₄烷氧基、NR⁴R⁵、CO₂R⁴或CONR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立地为氢或C₁-C₆烷基；

Ar¹和Ar²各自独立地为亚苯基、一取代的亚苯基或二取代的亚苯基，其中取代基独立地为卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、卤代C₁-C₄烷基或卤代C₁-C₄烷氧基；

X和X¹各自独立地为O、S、SO或SO₂；

R¹是氢或C₁-C₄烷基；和