[发明专利]药物热灌输方法

说明书

                    发明所属领域

本发明涉及制备口服药物控释固体制剂的一种热灌输(thermalinfusion)方法以及由此制备的药物控释固体制剂。更具体地讲，本发明涉及按照本发明方法制备羟氨苄青霉素、棒酸盐及其混合物的控释固体制剂。

                    发明背景

现在需要提供能够延缓或控制所述制剂中活性成分释放的口服药物制剂，使得口服给药后，制剂中的活性成分在延长的时间内完全释放到患者的体液中，以便一天只需服用制剂例如两次甚至一次。

制备药物活性化合物的口服制剂以使摄入后制剂中的一种或多种活性化合物在延长的时间内释放的各种不同的方法是现已公知的。例如，可以制备用控释材料如聚合物或蜡包衣的片剂。包衣片剂有助于延缓活性化合物的起始释放，但通常对在体内除去包衣后随之的药物释放的控制作用很小。

药物活性化合物可掺入到相对不渗透的聚合物的母体中。但湿度敏感的化合物被认为不适于聚合物母体控释制剂，因为溶解后在其扩散出母体时会发生降解。此外，母体聚合物控释制剂的溶解通常依赖于溶解后通过使药物从母体中扩散而释放出来，因而会导致对湿度敏感的化合物在体内释放前即发生水溶液降解。

用于制备聚合物母体制剂和其它控释制剂的溶剂基介质由于溶剂释放到环境中而不利于环境或者由于此方法中维持溶剂回收系统的花费而显得太昂贵。再者，用于制备控释制剂的疏水性含蜡物质的溶剂基介质通常要求有较大的场地并且为了使固体制剂中药物的释放能得到适当的控制要为包衣材料的适当韧化提供较长的时间(通常一周或更长)。

另外，熔融制粒法也已被用于制备药物活性化合物的控释制剂。常规的熔融制粒法的特点在于使控释蜡熔化，然后将药物分散于整个熔化物中。令熔化的材料凝结并使固化物质成适当大小并压制成片。显然这种制备缓释片剂的方法存在一些缺点。首先，热不稳定化合物在熔化的蜡中会分解。再者，采用这种熔化蜡技术批量生产花费大且危险。即使不考虑大量熔化蜡操作的危险性，硬固药物混合物必须从混合容器中取出并且制成适当大小，这种处理也是很困难。此外，将硬固药物混合物制成一定规格会使先前被包衣的药物暴露出来，因而使此后制剂的控释效果有所减损。本领域公知的制备缓释片剂的方法、特别是通过熔化蜡方法来制备缓释片剂的方法中存在的另一个突出的缺点在于，不能很容易地制得具有令人满意的释放特性的大剂量药物。

上述描述的一些缺点可通过将熔融的蜡喷射到药物颗粒的流化床上形成包衣颗粒而得以克服。但喷射熔融的蜡需要在高于蜡的熔点40-60℃的温度下喷射具有控释作用的蜡，因而此方法不能用于热不稳定化合物。

将具有控释作用的蜡和药物活性成分在室温下制成颗粒剂用以延长药物的释放也是众所周知的。但这种制粒法不能用控释材料适宜地密封住药物，于是使液体可渗入颗粒并与药物相接触，从而使湿度敏感性药物在体内释放前被降解并且使高水溶性药物快速渗出颗粒。因此，在制备药物缓释组合物中药物活性物质和控释蜡在室温成粒的有效性仅限于具有很小溶解度的对水稳定的药物。

因此，本领域需要一种安全、经济、可靠而又不污染环境的方法以制备药物活性物质的控释制剂。

在将羟氨苄青霉素三水合物和棒酸盐合剂用于缓释或控释制剂时，发生了特殊问题。羟氨苄青霉素三水合物只微溶于水，而棒酸盐一般极易溶于水、热不稳定并具有高湿度敏感性且当接触水时会自发水解降解。因此，高溶解度的棒酸盐会从合剂产品的包衣或母体片剂中以比具有较低溶解性的羟氨苄青霉素更快的速度释放。因此，制备通过以协调的速率控制溶解使羟氨苄青霉素和棒酸盐释放的合剂是很困难的。

现在，已在商业上销售的羟氨苄青霉素和棒酸盐的合剂(商品名为Augmentin^)只是速释制剂。商业上销售的典型的Augmentin^制剂包括干颗粒薄膜包衣片剂，它含有不同剂量的羟氨苄青霉素三水合物；棒酸钾；胶体二氧化硅(Cab-O-Sil或Aerosil 200)；淀粉羟乙酸钠(Explotab)；硬脂酸镁和微晶纤维素(Avicel)。

除了具有每日两次或每日一次给药的优点以外，Augmentin^控释制剂还能减缓与治疗剂量的棒酸盐的快速释放有关的不希望的副作用和胃不耐受性。

当用本发明的方法制备时，我们发现了一种适用于羟氨苄青霉素和棒酸盐合剂的合适的控释口服制剂。所述控释口服制剂为棒酸抗潮湿性(即水解降解)提供了可靠的保护。通过下文的描述本发明的其它目的将是显而易见的。