[发明专利]丝氨酸衍生物

说明书

本发明涉及有抗—PCP(苯环己哌啶)作用的丝氨酸衍生物。

已知PCP诱发极类似于包括消极症状的种种精神分裂症状的脑症〔Am.J.Psychiat.，135，1081(1987)〕。另一方面，给动物使用PCP会诱发各种异常行为。因此，人们认为特异地抑制PCP—诱发的动物的异常行为的药物(有抗—PCP作用的药物)可作为精神分裂症病人的治疗药。

多巴胺受体阻断剂已被用作精神分裂症的主药。但是，这些多巴胺阻断药有这样的问题：它们不仅对消极症状的作用不明显，而且也会引起诸如锥体外综合症的副作用。

相反的是，特异的抗—PCP药的优点在于它可改善精神分裂症的消极症状，该症状是多巴胺阻断药所不能治愈的，且不会产生多巴胺阻断药所有的副作用。

本发明者对有优良和特异的抗—PCP作用的化合物经广泛研究，制造了一种含氮的环烷基低级烷基取代的噻吩基、呋喃基或噻唑基丝氨酸衍生物或它们的盐，其化学结构完全不同于现有技术的化合物。虽然该技术领域已知未取代的噻吩基丝氨酸衍生物(J.Chro-matogr.，515，475—82)，5—吡啶基噻吩基丝氨酸衍生物〔Anal.Sci.，7(Suppl.，Proc.Int.Congr.Anal.Sci.，1991，Pt.1)，177—80〕和5—烷基噻吩基或5—苯基己基噻吩基丝氨酸衍生物(EP—A—446798)作为噻吩基丝氨酸衍生物，但这些报道没有揭示衍生物的抗—PCP作用。

本发明提供了由通式I代表的丝氨酸衍生物(式中的符号含义如下：X：硫原子或氧原子，Y：氮原子或CH，R¹和R²：相同或不同，各自为氢原子、低级烷基或氨基的保护基团，或者R¹和R²可结合在一起形成4—9元含氮的环烷基，R³：氢原子、羧基、被保护羧基、芳烷基或是被羟基取代的或不取代的低级烷基，R⁴：氢原子或羟基，R⁵：氢原子或低级烷基，A：低级亚烷基，B：1)未取代的或被低级烷基或芳烷基取代的饱和或不饱和的4—10元含氮环烷基，或2)通过4—8元含氮环烷基与苯环缩合得到的含氮双环烃基，和：单键或双键)或是它的药物上可接受的盐。

在通式(I)中，较好的是由下式(Ia)代表的丝氨酸衍生物或其药物上可接受的盐。(式中的符号有下列含义：X：硫原子或氧原子，Y：氮原子或^CH，R¹：氢原子、低级烷基、低级烷氧羰基、酰基、芳烷基、芳烷基氧基羰基或芳烷基氨基羰基，R²：氢原子或低级烷基。

其中R¹和R²可结合在一起形成4—9元含氮环烷基，R³：氢原子、羧基、低级烷氧基羰基、芳烷基或被羟基取代或未取代的低级烷基，R⁴：氢原子或羟基，R⁵：氢原子或低级烷基，A：低级亚烷基，B：1)未取代的或被低级烷基或芳烷基取代的饱和或不饱和的4—10元含氮环烷基，或2)通过4—8元含氮环烷基与苯环缩合得到的含氮双环烃基，和：单键或双键)。

更好的是上式(Ia)中X是硫原子，Y是CH的化合物，即，式(II)代表的丝氨酸衍生物或它的药物上可接受的盐。式(II)化合物中，R²是氢原子，B是未取代的或被芳烷基取代的饱和或不饱和的4—10元含氮环烷基，是单键的化合物，即是由式(III)代表的丝氨酸衍生物或其药物上可接受的盐是更好的化合物。

下面详细叙述本发明的化合物(I)、(Ia)、(II)和(III)。

除非另作说明，这里的术语“低级”指有1—6个碳原子的直链或支链的碳链。

“低级烷基”说明性的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基之类。在这些基团中，较好的是有1—3个碳原子的基团，包括甲基、乙基和异丙基。