[发明专利]5,6－二氢－(S)－4－(乙氨基)－(S)－6－甲基－4H－噻吩并[2,3－b]噻喃－2－氨磺酰7,7－二氧化物和相关化合物的对称选择合成

说明书

一般认为控制青光眼起病和发展的一个重要因素，即眼内压(IOP)升高或眼血压过高的现行疗法通常以各种局部施用剂完成。这种局部施用剂主要包括四类：β-阻滞剂，类交感剂，类副交感剂和胆硷酯酶抑制剂。当上述局部药剂的副作用限制其使用和/或达不到足够的IOP控制时，碳酸酐酶抑制剂(CAI)的辅助口服给药被进行。口服活性CAI会出现严重的副作用如厌食，胃肠扰动和机能异常。因此，对于由于给药途径和内在目标器官特性不呈现这种副作用的局部活性CAI的认真研究一直在增加。Baldwin等人(U.S.4797413)的研究，导致通式如下的一类化合物的发现：式中R和R¹是低级烷基，特别是R是乙基和R¹是甲基的dorzolamide。US.4797413公开了在眼内压升高的治疗中有用的新的芳香磺酰胺化合物及其组合物。

Ritter反应是本技术领域熟知的和包括脂肪羟基与腈和强酸反应生成酰胺。

反应原料中作为手征中心的连接羟基的碳，通过形成碳鎓离子的反应过程在反应中失去去手征性并得到外消旋产物。

本发明利用Ritter反应，在纯对映体的起始分子的4-位上导入含氮功能基并在产物中意想不到的保留手征性。

本发明涉及以高产率和高对映体纯度合成dorzolamide型化合物的方法。在此新方法中的关键步骤是保留手征性并以意想不到的和新奇的趋势进行的Ritter反应。

本发明的新方法可以下面的反应流程式Ⅰ描述：

                           反应流程式Ⅰ式中R和R¹是相同或不同的C_1-3烷基。

流程式中的步骤A是Ritter反应或其改进，包括慢慢加约10-15倍摩尔过量的强酸如浓硫酸或浓硫酸和发烟硫酸的混合物于搅拌的式Ⅱ化合物在结构式为RCN腈的溶液中，其中R是C_1-3烷基如甲基，乙基，丙基或异丙基。Ritter反应期间存在的水量对于最佳地保持手征性是决定性的和根据使用的酸而变化(0.5-10％)。市售硫酸将太多的水带入反应体系中，可通过加发烟硫酸来减少水。不过，无水酸如甲磺酸，三氟乙酸或三氟化硼合乙醚需要向反应中加水。约-20℃至约0℃的温度是满意的，特别是约-5℃。加酸后，反应混合物在搅拌下自发地温热，直至约12-18小时完成反应。加反应混合物到水中使反应停止，加碱如氢氧化钠中和酸，然后用有机溶剂如乙酸乙酯提取产物。

步骤B包括在约0℃下加化合物Ⅲ到冷的氯磺酸或发烟硫酸中使其磺酰化，加化合物Ⅲ的速度应使温度维持在约20℃以下。所得反应混合物于约40-60℃加热10-15小时直至反应完成。所得物质直接用于下步反应。    

步骤C，氯化反应，包括慢慢加亚硫酰氯到冷至15-25℃的化合物Ⅳ的溶液中，接着，于40-60℃下加热约4-8小时。

将反应混合物加到搅拌的冷水中使反应停止，然后，过滤收集产物。

步骤D，或酰胺化过程，形成磺酰胺Ⅵ，包括慢慢加Ⅴ到冷至-15-0℃的溶于THF中的氨水溶液中，其速度应保持温度在0℃以下，然后，在约0℃下搅拌约0.5-2小时。用浓硫酸调节pH至3-5，离析出产物，分离有机层，用水稀释并浓缩至产生结晶。

步骤E包括通过于约-5℃-5℃下慢慢加路易士酸如三氟化硼合乙醚或氯化铝或无水强酸如甲磺酸或三氟乙酸到搅拌的化合物Ⅵ和硼氢化钠在干燥THF的浆状物中来还原化合物Ⅵ的酰胺羰基，然后，在约-5-5℃下搅拌约4-6小时，再在约25-40℃下搅拌12-18小时，反应完成后，将反应混合物慢慢加到冷的稀酸中，然后，如果需要，则以标准方法分离。熟悉本技术领域的技术人员会懂得，使用在干燥THF中的硼氢化钠和酸如三氟化硼合乙醚或甲磺酸的上述反应，在生成化合物Ⅶ的方法中产生甲硼烷-四氢呋喃。换句话说，化合物Ⅶ可以通过用甲硼烷-四氢呋喃或甲硼烷-甲硫醚，不使用酸，还原化合物Ⅵ而形成。

马来酸盐Ⅷ由标准方法生成，然后，再转化成粗盐酸盐Ⅰ，经重结晶得到纯的Ⅰ。

这些反应步骤由以下R和R¹都为甲基的实例说明。

本发明的新方法的产物是一种用于治疗眼血压高的局部有效的碳酸酐酶抑制剂。它通常以包括约0.1-15％(重量)本发明化合物的溶液形式局部地给眼用药，每次1-2滴，每天1-4次。

                        实例1