[发明专利]药物组合物

说明书

本发明涉及止痛药，特别是对-羟基乙酰苯胺的新配方。

对-羟基乙酰苯胺或对-乙酰氨基酚作为止痛药具有广泛的用途，当以正常剂量使用时，具有较单纯的止痛作用而没什么副作用的特别优点。然而，过量用药时非常有毒，又或因该药易获得，以致作为企图自杀的方法而被大量服用此药。即使过量用药不至于致死，也会导致严重的肝伤害，至今治疗过量用药的方法都不能有效地防止这种伤害。

这一问题长期来已被考虑，1973年的英国专利申请54098/73(英国专利1463505)叙述了克服这一问题的方法。对-羟基乙酰苯胺的毒性是由于该药物在体内转化为毒性代谢物引发肝坏死。一种含中心L-半胱氨酸单元的三肽化合物谷胱甘肽在某方面涉及体内代谢物的毒性作用，当谷胱甘肽量枯竭时，会发生肝坏死。对-羟基乙酰苯胺与L-半胱氨酸或在体内转化成L-半胱氨酸的化合物的配方具有很大的优点，过量用药自动地导致体内合成谷胱甘肽量的增加，以致对抗过量用药的毒性作用。谷胱甘肽前体化合物也可以通过提供细胞内的硫酸盐来使对-羟基乙酰苯胺去毒，其硫酸盐的形成是清除对-羟基乙酰苯胺的可供选择的安全代谢途径。

虽然，一段时间来英国市场上可买到避免过量用药危险的产品(Pameton)，包括L-半胱氨酸前体化合物DL-蛋氨酸与对-羟基乙酰苯胺，但是，对-羟基乙酰苯的大部分市场仍然遇到对过量用药不提供保护的产品。在很大程度上这是由于对过量用药提供保护的市售产品的特殊硫气味造成的，如在英国专利1,583,602中讨论的。已经发现，通过对-羟基乙酰苯胺与DL-蛋氨酸或其类似物配方，可以解决对-羟基乙酰苯胺过量用药的潜在剧毒性，方法是不生产带有明显硫气味的产品，而提供一种适合一般市场的容易接受的产品。

本发明的包括对-羟基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或在体内转化成L-半胱氨酸的化合物的药物组合物的生产方法包括，以固态形式混合对-羟基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或其前体化合物，然后，将此固态混合物转变成有型产品。

文中所用术语“有型”是指具有规定的形状，如片状，和术语“成型”是指这种规定形状的产生。

生产有型产品的问题包括英国专利1390032中讨论的对-羟基乙酰苯胺，其中指出为此目的必须使用粒状物质。英国专利2124078和其相应欧洲专利申请A-0100168进一步指出，生产对-羟基乙酰苯胺的有型组合物，包括含蛋氨酸的组合物和建议采用湿成粒技术。以此技术得到的最终组合物不必含有明显量的水，而这些先有技术方法的缺点是其最初阶段包括湿法，市售产品Pameton的生产也包括这样的方法。本发明方法对于操作方法没有限制，本发明相对于先有技术的一个优点在于，避免L-半胱氨酸或其前体化合物的水解形成挥发性的含硫产物。

已经发现，通过固态组分混合产生的固体混合物的成型，可以生产一种包括对-羟基乙酰苯胺和DL-蛋氨酸或类似化合物的固体药物组合物，并发现该组合物虽然不是无味的，但具有比湿法所得颗粒产物生产的组合物较易接受的气味。除了这一基本优点外，以本发明的干法生产的产品具有每单位体积含有较高量对-羟基乙酰苯胺的另一优点，这使含500mg对-羟基乙酰苯胺单位剂量的片剂大小更易被患者接受。对-羟基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或在体内转化成L-半胱氨酸的化合物可以直接配方(特别是直接压制)成有型药物组合物的发现，从对-羟基乙酰苯胺的配方需要成粒步骤的传统观点(如英国专利1390032表达的)看是出人预料的。

本发明的一方面包括适用于有型药物产品制造的固体混合物包括对-羟基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或在体内转化成L-半胱氨酸的化合物，其特征在于该混合物是非颗粒状的。

本发明的另一方面包括一种固体混合物包括对-羟基乙酰苯胺和L-半胱氨酸或在体内转化成L-半胱氨酸的化合物，其特征在于L-半胱氨酸或其前体化合物基本上是小于1000微米的微粒。

两种主要组分和L-半胱氨酸或其前体的物理形式而不是对-羟基乙酰苯胺的物理形式最涉及药物组合物配方先有技术方法的改进。通过使用大体上颗粒尺寸小于1000微米和最好是小于710微米标准筛孔形式的L-半胱氨酸或其前体化合物，本发明药物组合物的生产非常容易。短语“大体上的颗粒尽寸”是指至少80％(重量)为指定的尺寸，优选至少90％，最好是基本上100％为指定的尺寸。最小颗粒尺寸是小的临界值。不过，最好是小于50％(重量)和特别是小于30％(重量)的L-半胱氨酸或其前体化合物是小于250微米的颗粒尺寸。