[发明专利]具有细胞浆磷脂酶A2抑制活性的噁唑啉酮衍生物

说明书

                   技术领域

本发明涉及具有细胞浆磷脂酶A₂抑制活性的噁唑啉酮衍生物以及含有该噁唑啉酮衍生物的细胞浆磷脂酶A₂抑制剂。更具体地说，涉及具有所述活性的噁唑啉-2-酮和噁唑烷-2-酮衍生物以及含有这些衍生物的细胞浆磷脂酶A₂抑制剂。

                   发明背景

磷脂酶A₂(PLA₂)是水解磷脂2-酰基酯键的蛋白质，其实例包括细胞浆PLA₂和分泌腺PLA₂，它们之间是有明显区别的。细胞浆PLA₂(cPLA₂)已知可选择性地水解含有2-位被酯化的花生四烯酸的磷脂。

             现有技术及本发明要解决的问题

至今已公开了许多种噁唑啉酮衍生物，并描述了它们具有中枢肌肉松驰作用或磷脂酶A₂抑制作用[特开昭61-286375、美国专利5,071,988、特公昭52-10874]。

但是，在任一篇文献中都未见到关于上述细胞浆PLA₂的描述，也没有任何关于噁唑啉衍生物具有细胞浆PLA₂抑制作用的提示。

况且，至今细胞浆PLA₂还未被高纯度地精制过，因此也从未有过噁唑啉酮衍生物的PLA₂抑制作用的报道。

本发明者们着眼于cPLA₂的引人注目的活性，并根据对该活性的抑制作用开发出了用于治疗炎症疾病的有用物质。由于本发明的化合物抑制cPLA₂的作用，因此可防止磷脂中花生四烯酸的游离，从而可抑制被称为花生四烯酸级联反应产生的各种前列腺素和白细胞三烯等的生成，因而预期本发明化合物能降低炎症介质物质的作用。

               解决问题的手段

本发明涉及下式(I)所示的化合物：其中

a和b分别表示碳原子；a、b间的键表示单键或双键；

X是氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳烷基；

Y是氢、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、或羧基或与其有关的官能基；和

Z是氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基链烯基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基链烯基、任选取代的芳氧基烷基、任选取代的芳烷氧基烷基、任选取代的芳酰基烷基、任选取代的芳磺酰基烷基、任选取代的杂芳基磺酰基烷基、任选取代的氨基烷基、任选取代的羧基烷基或与其有关的官能基、任选取代的烷氧羰基、任选取代的芳烷氧基羰基、任选取代的芳基羰基、任选取代的烷磺酰基、任选取代的芳基磺酰基、或任选取代的杂芳基磺酰基；

条件是X、Y及Z不能同时为氢。

但是，本发明不包括下列各式所代表的化合物。

上式(I)所示化合物中，a和b间的键为单键时，可存在立体异构体，所以其全部光学活性异构体及它们的混合物均包含在本发明化合物中。

本发明化合物优选下列的几组化合物：

1)其中X及Y独立地为任选取代的苯基或噻吩基；和

Z是任选取代的芳烷基、或任选取代的杂芳烷基、任选取代的芳氧基烷基、任选取代的芳烷氧基烷基、任选取代的芳酰基烷基或任选取代的芳基磺酰基；

条件是Z不是苄基或苯乙基；

2)X和Y独立地为任选取代的苯基；和

Z是任选取代的烷基、任选取代的链烯基或任选取代的炔基；

条件是Z不是甲基；

3)a和b间的键是双键；

X和Y独立地为任选取代的苯基；

Z是式-(CH₂)_nNR¹R²代表的基团，其中，n为1、2或3，R¹与R²可以相同或不同且它们是C₁-C₄烷基或下式基团或其中R⁴是C₁-C₄烷基或任选取代的苯基，或下式代表的基团，