[发明专利]喹诺酮衍生物制备方法和用途

说明书

本发明涉及新的喹诺酮衍生物。

本发明的喹诺酮衍生物以下述通式(1)表示〔其中，R¹是氢原子，氟原子或甲基；R是下式基团(R²是甲基，三氟甲基或硝基)或是下式基团(R³是氟原子，p是2或3的整数)；n是整数2或3〕。

本发明的喹诺酮衍生物对于抑制血小板粘连具有很强的活性并对心血管系统显示很低的付作用，可用作治疗和预防动脉硬化及血栓形成疾病的药剂。

日本专利申请(公开)No45220/1988(相当于EP-A-0240015及US-A-5,008,274)公开了如下通式表示的喹诺酮化合物：(其中R是有1-4个选自氮，氧及硫的杂原子的不饱和杂环基，所述不饱和杂环基在杂环上可以有1-3个选自下述基团的取代基：氧；硫；苯基；在苯环上有1-3个选自低级烷基，卤代低级烷基，卤原子，羟基，氨基，低级烷氨基，羧基及低级烷氧基取代基的苯基；环烷基；苯硫基；低级烷基；有选自氨基，低级烷氨基和羧基中的1-2个取代基的低级烷基；氨基；羟基；氰基；羧基；低级烷氧羰基；在苯环上有羟基作为取代基的苯基-低级烷基；在苯环上有低级烷基作为取代基的苯基磺酰基；低级烷氧基取代的苯基-低级烷基；低级烷硫基；低级链烯基；低级烷氧基和吡啶基；

R¹是氢原子，低级烷基或苯基-低级烷基；

R²是氢原子，卤原子，低级烷基磺酰氧基，低级烷氧基或羟基；

Z是氧原子，硫原子，式的基团，式的基团，式-的基团(其中R³是氢原子或低级烷基)或者式-NH-的基团；

A是低级链烯基；

X是氧原子，硫原子，式-SO-的基团或式-SO₂-的基团；

n是0或1的整数；以及

喹诺酮骨架中3-和4-位之间的碳-碳键是单键或双键)。

因为上述喹诺酮衍生物及其盐具有抑制血栓形成性粘连的活性，因而它们不仅可用于治疗和预防动脉硬化，局部缺血性心脏病，慢性动脉梗阻和急性或慢性肾炎，而且也用于人工渗析和人工器官移植等。

通式(1)表示的某些本发明的喹诺酮衍生物在化学结构方面类似于现有技术文献中公开的上述喹诺酮化合物；但本发明的喹诺酮衍生物没有被公开过。而且如下述药理学试验结果所显示的，本喹诺酮衍生物甚至和具有最类似于本发明喹诺酮衍生物的化学结构的现有技术化合物比较，对于抑制血小板粘连也具有极强的活性。

动脉硬化是和动脉壁的肥大，硬化及退化有关的动脉损伤，而且经常由于血栓形成而被复杂化，并造成各种器官组织(例如脑，心脏及末稍血管)的局部缺血疾病。众所周知，血小板和动脉硬化的发作及进展关系十分密切(参见Russell Ross et al.,Proc.Nall.Acad.Sci USA,Vol.71,p.1207,1974；Russell.Ross et al.,New Engl J.Med Vol.314,P.488,1986)。也就是说，在动脉硬化发作的最初阶段，动脉的内皮细胞由于受到紊乱因素如高血压，高血脂，吸烟，激素、细菌，5-羟色胺，血栓烷A₂等的作用被脱皮，并且血小板被粘连到受伤的动脉壁上。这种血小板的粘连是形成血栓的最初反应，所粘连的血小板通过纤维蛋白原能引起和其它血小板的凝聚，并且在细胞外从凝聚的血小板颗粒可以释放出生理活性物质如血栓烷A₂,5-羟色胺，ADP(二磷酸腺甘)，PDGF(血小板生长因子)等。所释放的血栓烷A₂,5-羟色胺及ADP能损伤动脉的内膜，PDGF能引起(1)动脉内膜的平滑肌细胞向动脉内膜的迁移作用及(2)平滑肌细胞的增生，这将引起动脉内膜的肥大并促进动脉硬化。因之，具有抑制血小板粘连活性的物质能抑制动脉内膜的肥大或血小板的凝聚，因此能有效地用于治疗和预防局部缺血疾病如动脉硬化及血栓形成。