[发明专利]取代的膦酸酯类化合物、其制备方法及含有它们的药物组合物

说明书

本发明涉及用二烷基苯酚部分取代的新的膦酸酯类化合物及其制备方法。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物，和其在涉及活性氧自由基的疾病并且更具体地讲在治疗动脉粥样硬化方面的治疗用途。

活性氧基涉及许多病理学，在下列病例中已经牢固地确立了药理及临床证据（Halliwell，B.等人，“Role    of    Free    Radicals    and    Catalytic    Metal    Ions    in    Human    Disease：an    Overview”，Methods    Enzymol.186，1-85，1990）：

-炎性和免疫损伤（自体免疫疾病、类风湿性关节炎），

-局部缺血/再灌注损伤，

-放射损伤，

-早熟老化，

-帕金森病和早老性痴呆，

-癌症和抗癌治疗，

-与损伤的血液循环有关的病症，如间歇性跛行、过量血小板凝聚、心肌梗塞形成和动脉粥样硬化。

在这些病理情况中抗氧化剂产品可用作治疗剂。由本发明人所进行的试验表明，式（Ⅰ）膦酸酯类化合物通过其二烷基苯酚和膦酸酯部分表现出有效的抗氧化剂活性，因此具备了这种治疗潜能。

在动脉粥样硬化的特殊病例中，现已清楚地证明在LDL中含有的胆固醇是血浆胆固醇最能致动脉粥样化的形式。另一方面，目前的研究表明巨噬细胞对氧化的LDL的吸收会导致充脂类泡沫细胞（lipidladen    foam    cell）的形成，这是动脉粥样硬化形成的第一步。许多流行病学研究现已经牢固地确定高血胆固醇是冠心病的主要危险因素。基于上述，可以假定降低胆固醇疗法与抗氧化剂治疗的结合可能比两者之一更为有效。因此，具有血胆固醇过少和抗氧化剂双重性能的药物能够极有效地治疗动脉粥样硬化。

本发明的膦酸酯化合物（Ⅰ）类似于HMGCoA还原酶抑制剂（lovastatin，simvastatin）即用于人的有效的血胆固醇过少药物，能够明显地抑制在人细胞系中胆固醇的合成。其抗氧化剂和血胆固醇过少的活性的结合赋予本发明的膦酸酯类化合物治疗与升高的胆固醇含量和病理学上脂类氧化作用有关的疾病的潜能。此外，这些化合物的亲脂性预示着它们将结合到LDL中，并保护这些粒子免受氧化性基团的损害。

本发明化合物及其盐、溶剂化物和水合物的一般结构由式（Ⅰ）表示：

其中

-X¹、X²可相同或不同，是直链或支链C₁-C₆烷基，

-Y是O或S，

-Z¹、Z²可相同或不同，是：

-OR，其中R是H、直链或支链C₁-C₆烷基，

-NR¹R²，其中R¹、R²可相同或不同，是H或直链或支链C₁-C₆烷基，

-Z¹、Z²可一起形成C₂-C₈亚烷基二氧基，

-G是OH或其生物前体;

D是饱和或不饱和的C₁-C₁₁亚烷基链，其中一个或多个亚甲基可以被硫原子、氧原子、羰基代替;任意一个或多个亚甲基可以被一个或多个卤原子（F、Cl或Br）、C_1-6烷基、苯基、羟基或酰氧基取代。

优选X¹和X²相同，且为丁基，特别是叔丁基。

优选Y是氧。

优选Z¹和Z²是相同的，特别是OR，其中R是H，或为直链或支链C_1-6烷基。较优选Z¹和Z²是相同的OR基，其中R是C_1-6烷基，特别是甲基、乙基或异丙基。

优选G是OH。