[发明专利]苯并[g]喹啉的新用途

说明书

本发明涉及1、2、3、4、4a、5、10、10a-八氢-苯并[g]喹啉衍生物的新的医药用途。

更具体地，本发明涉及式I化合物及其可生理水解的和可接受的酯的医药新用途。

其中

环A和B是反式稠合的，且其中

R₁和R₂互为独立地是氢、羟基或甲氧基，但是R₁和R₂不能都是氢；

R₃是氢或C_1-4烷基；

R₄是-COOH，-CH₂OR₅，-CH₂CN，-CON（R₆）R₇，-CH₂SR₈，-NHSO₂N（R₉）R₁₀-或-NH-CON（R₉）R₁₀，

R₅是氢或C_1-3烷基，

R₆是氢或C_1-3烷基和

R₇是氢，C_1-3烷基，苯基或吡啶基，所述的苯基或吡啶基可选择性地被卤素、甲基或甲氧基所取代，或者

R₆和R₇连在一起为-（CH₂）₄-，-（CH₂）₅-或-（CH₂）₂-O-（CH₂）₂-，

R₈是C_1-4烷基或吡啶基，所述的吡啶基可选择性地被卤素、甲基或甲氧基所取代，和

R₉和R₁₀互相独立地是氢或C_1-3烷基，或者二者连成-（CH₂）₄-或-（CH₂）₅-。

式I化合物以游离态或盐的形式存在，例如以酸加成盐或者当如R₄是羧基时，即以内盐形式存在。

本文所提及的“本发明化合物”是指以游离态或药物可接受的盐形式存在的式I化合物及其可生理水解的和可接受的酯，

应当看到，本发明化合物包括所有可能的单一异构体及外消旋体和其他异构体混合物。

本发明化合物及其制造方法已从诸如U.S4565818中得以知晓。该专利还揭示了本化合物作为催乳激素分泌抑制剂的用途，如用于治疗需要减少催乳激素分泌量的疾病或紊乱。另外，作为多巴胺能剂，如用于帕金森疾病的治疗，和作为多巴胺受体激发剂，如用于治疗或预防冠状疾病。

本发明化合物还包括符合式I但在上述美国专利中没有特别提及的（-）-（3β，4aα，10aβ）-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-3-[（2-吡啶基硫代）甲基]-1-甲基-6-羟基-苯并[g]喹啉。以游离形式或酸加成盐形式存在的本发明化合物（本文述为化合物A）及它的制造方法由如U.S5262422可知。该专利揭示了化合物A用于治疗青光眼、帕金森疾病、抑郁和可卡因依赖症的用途。

化合物A用于治疗青光眼是基于它能够降低眼内血压。

根据本发明，令人惊异地发现本化合物加快视神经中的血液流动。

M.Rudin和A.Sauter采用使用Gd（DTPA）动态成像对鼠的局部脑血液流速进行非侵害测定（Magnetic    Res.in    Med.22，32-46（1991））依此进行的实验可显示视神经内血液流速的增长。在此实验中，用异氟烷将鼠麻醉。股骨的静脉插上套管以便注射顺磁对比试剂Gd（二亚乙基三胺五乙酸酯）。用NMR成像法测定血液流速（ml/100g/min），此测定在皮下给药即将进行之前和之后30分钟进行。在有7-9只鼠的组中进行双盲试验。在第一系列试验中，测定整个视神经。在第二系列中，测定对包括视神经头的邻近部分的视神经分区的影响。