[发明专利]药物组合物

说明书

本发明涉及制备包含二氯苯胺苯乙酸或其可药用的盐和2-羟丙基β-环糊精或二氯苯胺苯乙酸或其可药用的盐和2-羟丙基β-环糊精的包埋复合体的可注射的药物组合物或兽用组合物的方法和所形成的可注射组合物。

二氯苯胺苯乙酸是一种非甾类抗炎药，它通过对环氧合酶进行乙酰化而抑制各前列腺素的合成。由创伤和各种其它刺激释放的各前列腺素不直接引起疼痛，但它们通过增加神经末稍对产生疼痛的物质的作用的敏感性而引起痛觉过敏。

为了使一种药物能够最大限度地解除急性疼痛或预防术后疼痛，该药物应该在给药后尽可能快地到达全身循环中。这可通过静脉给药实现。

此外，在某些情况下，不可能或不希望将药物口服使用，例如，急性疼痛疾病如偏头痛、创伤、痛经和肾绞痛或胆石绞痛常常伴随着恶心和呕吐，这使得口服给药变得无效。在这些疾病情况下也可能延迟胃排空。此外，外科病人通常在临近手术期间禁食，此时只能靠不经胃肠的途经给予止痛药。

因此，需要一种用于治疗急性疼痛疾病和术后病人的包含二氯苯胺苯乙酸或其可药用的盐的可注射组合物。

然而，二氯苯胺苯乙酸和其钠盐在生理pH值附近的水溶液中的溶解度是非常有限的，因此，非经胃肠给药的或可注射的二氯苯胺苯乙酸或其钠盐的制剂必需使用诸如丙二醇之类的增溶添加剂。市售制剂对深度肌内注射有严格的限制。

在Backensfeld、Muller和Kolter在International    Journal    of    Pharmaceutics，74（1991）85-93上发表的题为“NSA与环糊精和羟丙基环糊精衍生物的相互作用”的文章中，公开了一种增加NSA消炎痛、二氯苯胺苯乙酸和炎痛喜康与羟烷基化的环糊精衍生物的水溶性和稳定性的研究。含氧或不含氧的二氯苯胺苯乙酸溶液被制备用于二氯苯胺苯乙酸的稳定性试验。通过将二氯苯胺苯乙酸钠（6.3×10M，相应于每毫升2.0mg二氯苯胺苯乙酸钠）与磷酸盐缓冲液pH7.4（欧洲药典）混合制备所述溶液，并将所述溶液溶于双倍量（12.6×10M）的β-环糊精（β-CD）或相当于每个环糊精分子2.73个羟丙基基团的平均取代度（DS）的羟丙基β-环糊半（HP-β-CD）MS0.39中。将各批溶液滤过0.22μm的滤膜，并填充至无菌的5ml玻璃安瓶中。通过研究，其结论是，CD衍生物对二氯苯胺苯乙酸的溶液的稳定效果最好，也已发现，缺少添加剂的溶液证明是生理上不适用的，因为在短期储存中观察到结晶状二氯苯胺苯乙酸发生沉淀。这使得所述溶液不适用于制备可注射组合物。

关于环糊精和二氯苯胺苯乙酸的包埋复合物，下列进一步的先有技术是已知的。

（1）已有报道，β-环糊精以及特别是羟烷基醚衍生物可以增加二氯苯胺苯乙酸的水溶性[Solubilization    and    Stabilization    of    Non-Steroidal    Antirheumatics    with    Cyclodextrins    and    Cyclodextrin    Ethers，Backensfela，T.and    Mueller，B.W.，Arch.Pharm.1990，323，690]。

（2）已有报道，二氯苯胺苯乙酸与β-环糊精的相互作用是温度和pH的函数[Inclusion    Complexes    between    Non-Steroidal    Antiin-flammatory    Drugs    and    β-Cyclodextrin，Orienti，I.，Fini，A.，Bertasi，V.and    Zecchi，V.，Eur.J.Pharm.Biopharm.1991，37，110-112]。

上述研究（1）和（2）是基于相溶解度分析，后者包括在各种条件下测定增加环糊精的浓度对过量二氯苯胺苯乙酸的溶解度的影响。没有提到固态包埋复合体的制备或分离。