[发明专利]具有嘧啶或嘌呤取代基的氢化呋喃衍生物及其制法

说明书

本发明涉及一种具有嘧啶或嘌呤取代基的氢化呋喃衍生物及其制法，特别涉及一种氢化呋喃衍生物在第3位置上具有嘧啶或嘌呤取代基的呋喃衍生物及其制法。

众所周知，天然存在的核苷和人工合成的核苷类似物中，嘧啶或嘌呤或其它杂环取代基都是位于糖环的1位，即相当于含羟基氢化呋喃衍生物的2位，近来这种衍生物是作为抗肿瘤或/和抗病毒活性的有效药物。但对更具有抗肿瘤或/和抗病毒活性的在羟基氢化呋喃的第3位置上有嘧啶或嘌呤，同时在其邻位(4位)反向有羟基的氢化呋喃衍生物则未见有所报道。

本发明的目的在于提供一种氢化呋喃在第3位置上具有嘧啶或嘌呤取代基同时在4位置反向上具有羟基的新的氢化呋喃衍生物及其制法。

其分子式为：实际上它是一种具有抗肿瘤或/和抗病毒活性的核苷类似物。其中R₁是嘧啶、嘌呤碱基。R₂、R₃分别是氢原子，-PO₃H₂。本发明的实施方案分为两步，第1步是制备前体化合物，即：第2步是将(2)化合物再与不同碱基缩合成本发明的产物，即：

具体步骤如下：

(1)制备式(2)前体化合物，即6-二甲缩醛-3，4-脱水-四氢呋喃的方法：

以1，2-O-异亚丙基-α-D-呋喃木糖为原料，按下列反应式合成式(2)的前体化合物

即以1，2-O-异亚丙基-α-D-呋喃木糖(式3)与吡啶(py)，对甲苯磺酰氯(TsCl)进行反应生成1，2-O-异亚丙基-3，5-O-二对甲苯磺酰基-α-D-呋喃木糖(式4)，再与三氟乙酸(TFA)和甲醇(MeOH)在70℃左右进行反应，生成6-二甲缩醛-3-羟基-4-O-对甲苯磺酰基-四氢呋喃(5)，最后再在甲醇溶液下与碳酸钾反应而生成6-二甲缩醛-3，4-脱水-四氢呋喃(2)。

(2)将制得的式(2)化合物与不同碱基缩合成本发明的产物式(1)。

(2.1)嘌呤取代基的合成：所速的嘌呤取代基是具有下列的结构

式中：X₁是氢、氨基，X₂是甲基、卤素、羟基、氨基，X₃是氢、卤素，X₄是氨基、卤素，X₅是氢、甲基卤素、羟基、氨基。

例如：将腺嘌呤，式(9)X₄是氨基，在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中与叔丁醇钾、18-冠醚-6、碳酸钾作用下与式(2)化合物在70-80℃下反应就可生成在酸性条件下脱去二甲缩醛并还原得带有式(9)作基团的本发明式(1)的化合物，此时R₁是腺嘌呤，R₂、R₃是H。

同样以6-氯代腺嘌呤代替腺嘌呤在相似条件下反应可制得带有式(9)，X₄为氯作基团的本发明式(1)的化合物。

同一方法只改变取代基种类，也可制得带有式(6)、式(7)、式(8)、式(11)、式(12)和式(13)作为基团的本发明式(1)的化合物。嘌呤碱基的8位取代(X₂，X₅)可以从相应的母体化合物(X₂，X₅分别是氢)来合成。

(2.2)嘧啶取代基的合成

所述的嘧啶取代基是具有下列结构式式中X₆是氢、卤素、C₁-C₄烷基，多卤烷基。

例如：将胸腺嘧啶，在18-冠醚-6作催化剂，叔丁醇钾下与式(2)化合物于120℃温度下反应制取带有式(15)为基团的本发明化合物。

同样，如以尿嘧啶，5碘尿嘧啶代替胸腺嘧啶在相似条件下也可制得带有式(15)的本发明产物。

同一方法以胞嘧啶代替式(15)基团在相似条件下，也可制得带有式(14)为基团的本发明产生。

下面的优选例对本发明作详细描述，但不意味着限制本发明的范围：

例1：

6-二甲缩醛-3，4-脱水-四氢呋喃(化合物2)的制备。