[发明专利]哒嗪酮衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及哒嗪酮衍生物或其药物学上可接受的盐。它们对血小板凝结有抑制活性，因此可用于治疗循环障碍，如大脑梗塞或心肌梗塞。

近年来，血栓形成被认为是循环障碍如大脑梗塞或心肌梗塞的主要原因。为了预防和治疗这样的障碍，一种使用能降低血小板作用的血小板凝结抑制剂的治疗方法广泛用于临床。但是，这种临床治疗方法还相当新，因此预计能研制出一些属于这一领域的很好的药物。

在日本专利申请书63-30187和2-256668、欧洲专利0275997和0376079和美国专利4978665和5011839中指出，哒嗪酮衍生物对SRS-A（过敏物质的慢作用）有强的拮抗活性。但是，以前这些专利没有提到抑制血小板凝结活性。在日本专利申请书5-112454和国际专利申请书WO91/16314中提出的化合物已称为血小板凝结抑制剂，但其效果不能令人满意。

在这样的情况下，本发明者已合成出新颖的哒嗪酮衍生物，并对其药物活性进行了广泛的研究。结果，找到了通式（Ⅰ）表示的哒嗪酮衍生物，该衍生物有很好的抑制血小板凝结作用：

其中R¹表示氢原子或甲基，它可用脂环氨基取代，其环中可含有杂原子;X¹和X²中每一个各自表示氢原子、卤素原子、有1～6个碳原子的烷基、有1～6个碳原子的烷氧基、氰基、硝基或-CO-NR²R³表示的基团（其中R²和R³中每一个各自表示有1～6个碳原子的烷基）;Y表示卤素原子;Z表示有1～6个碳原子的烷氧基;1表示0或1～3中的整数;A表示CH或N;m表示0或1～2中的整数和n表示1～8中的整数。这样就完成了本发明。

因此，本发明的第一方面是提供通式（Ⅰ）的哒嗪酮衍生物。

本发明的第二方面是提供制备通式（Ⅰ）的哒嗪酮衍生物的方法。

本发明的第三方面是提供含有通式（Ⅰ）的哒嗪酮衍生物作为有效成分的血小板凝结抑制剂。

在上述通式（Ⅰ）中，有1～6个碳原子的烷基的例子包括甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基和正己基;有1～6个碳原子的烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基和正己氧基;以及卤素原子的例子包括氟、氯、溴和碘。

本发明化合物优选的例子是4-溴-5-（3，4-二甲氧苯基甲氨基）-6-[2-（4-氯代苯硫基）乙氧基]-3（2H）-哒嗪酮、4-溴-5-（3，4-二甲氧苯基甲氨基）6-[2-（4-氟代苯亚磺酰基）乙氧基]-3（2H）-哒嗪酮、4-溴-5-（3，4-二甲氧苯基甲氨基）-6-[2-（2，4-二甲苯磺酰基）乙氧基]-3（2H）-哒嗪酮、4-溴-5-（3，4-二甲氧苯基甲氨基）-6-[2-（2，4-二甲苯亚磺酰基）乙氧基]-3（2H）-哒嗪酮、4-溴-5-（3，4-二甲氧苯基甲氨基）-6-[2-（苯硫基）乙氧基]-3（2H）-哒嗪酮、4-溴-5-（3，4-二甲氧苯基甲氨基）-6-[2-（4-氟代苯硫基）乙氧基]-3（2H）-哒嗪酮。

本发明化合物特别优选的例子是4-溴-5-（3，4-二甲氧苯基甲氨基）-6-[2-（苯亚磺酰基）乙氧基]-3（2H）-哒嗪酮、4-溴-5-（3，4-二甲氧苯基甲氨基）-6-[2-（4-甲苯亚磺酰基）乙氧基]-3（2H）-哒嗪酮、4-溴-5-（3，4-二甲氧苯基甲氨基）-6-[2-（2-氯代苯亚磺酰基）乙氧基]-3（2H）-哒嗪酮、4-溴-5-（3，4-二甲氧苯基甲氨基）-6-[2-（2-氯代苯磺酰基）乙氧基]-3（2H）-哒嗪酮、4-溴-5-（3，4-二甲氧苯基甲氨基）-6-[2-（2，4-二甲苯硫基）乙氧基]-3（2H）-哒嗪酮。

通式（Ⅰ）表示的本发明的化合物当它们以酸加成盐的形式，可用作血小板凝结抑制剂。在盐的情况下，可使用无机酸如盐酸、硫酸、硝酸等，以及有机酸如草酸、甲磺酸等。

通式（Ⅰ）表示的化合物可用以下方法制备：

其中R¹、X¹、X²、Y、Z、A、l、m和n有如上规定的相同含义，Y'表示卤素原子。

式（Ⅰ）中m为1或2的化合物还可用以下方法制备：