[发明专利]4-吡啶甲胺衍生物的制备

说明书

本发明是一种化合物的生产方法，确切地说，是由4-氰基吡啶与亚胺(又称席夫碱)反应合成4-吡啶甲胺衍生物的制备方法。

4-吡啶甲胺衍生物是一类具有生理活性的物质，可作为药物或合成药物的中间体(例如中枢神经抑制剂、镇痛药和消炎药；抗心律不齐药和降血压药；镇咳药；减食欲药及抗组胺药等)和农药或合成农药的中间体(例如杀虫剂、杀菌剂、除莠剂、水中杂草生长抑制剂和植物生长调节剂等)。这类化合物的合成方法主要有下面几种：(1)用4-吡啶苯甲酮为原料，与羟胺作用合成肟，后者经还原可得4-(α-氨基证苄基)吡啶[例如E.Niemers，R.Hiltrnann，Synthesis 1976，(9)，593]，如再用卤代劳烃进行N-劳基化反应，可得到4-吡啶甲胺的仲胺衍生物。(2)用4-比啶甲醛为原料，与苯胺作用可得到4-吡啶亚甲基苯胺[例如A.E.Siegrist et al.，Helv.Chim.Acta 1980，63(5)，1311]，如将后者还原得到的N-苯基-4-吡啶甲胺通过与烷基锂及卤代劳烃反应，可得到如(1)所述的带不对称碳原子的仲胺。(3)从4-氰基吡啶出发，与苯胺缩合得到的N-苯基-4-吡啶脒，经还原可得到N-苯基-4-吡啶甲胺[例如J.F.Boyer et al.，C.R.Hebd.Seances Acad.Sci.Ser.C1979，289(4)，369]，后者如再按(2)法进行反应，亦可得最终产品。在已有的这些4-吡啶甲胺衍生物的制备方法中，不但制备方法较复杂，而且有些方法其原料很难得到，价格昂贵，使这类衍生物在实用上受到很大的限制。

本发明的目的是提供一种合成4-吡啶甲胺衍生物的简便方法。本发明的制备方法，使用的原料是较易得到的4-氰基吡啶和亚胺类化合物，其特征是在无水无氧温和条件下，在有机醚类溶剂中，加入金属钠，使4-氰基吡啶与亚胺发生脱氰基氨烃基化反应，一步合成4-吡啶甲胺衍生物，其反应按下式所示：

式(1)中R，R′为芳基和取代芳基。

具体地说本发明的方法是：在脱水脱氧的氮气保护下，在适当的醚类溶剂中，依次加入金属Na、4-氰基吡啶和亚胺，在-10°～50℃温度下搅拌反应到金属Na消失，加水水解后分离出有机层，水层用CH₂Cl₂抽提数次，合并到有机层中，用K₂CO₃干燥后蒸去溶剂，产物从母液中结晶析出，过滤，即可得到4-吡啶甲胺衍生物；或者将粗产物经哇胶柱层析，用石油醚、乙醚等混合溶剂冲洗，得到最终的纯化产品。

在本方法中所用的有机醚类溶剂，例如可用四氧呋喃、乙醚、二乙二醇二甲醚、1，2-二甲氧基乙烷或1，4-二氧乙烷中一种或上述几种醚类的混合物。适当的反应温度为-10～50℃，最佳反应温度视所用溶剂不同而异。

金属钠和亚胺的用量如反应式(1)反示，应当和反应物4-氰基吡啶成2∶1∶1当量比，但为了使反应进行完全和产品易于分离，通常金属钠的当量数应为4-氰基吡啶成2.5～3.5倍。为使反应充分进行，控制一定的反应时间是必要的，通常反应应当进行8～12小时。

反应物亚胺RCH＝NR′，其中R、R′为芳基或以代芳基(取代基为：CH₃、C₂H₅、F、Cl、CF₃、N(CH₃)₂和OCH₃等；R与R′可以是相同的，也可以是不同的基因。

用本发明的方法，当亚胺为：N-亚苄基苯胺、N-甲基亚苄基-甲基苯胺、N-亚苄基-乙基苯胺、N-氯亚苄基-氯苯胺、N-亚苄基-三氟甲基苯胺、N-亚苄基-氟苯胺、N-甲氧基亚苄基-甲氧基苯胺、N-二甲氨基亚苄基-二甲氨基苯胺、N-亚苄基联苯胺、N-亚苄基萘胺、N-亚苄基芴胺时，可相应制备出α，N-二苯基-4-吡啶甲胺、α，N-二(甲苯基)-4-吡啶甲胺、α-苯基-N-乙苯基-4-吡啶甲胺、α，N-二(氯苯基)-4-吡啶甲胺、α-苯基-N-(三氟甲苯基)-4-吡啶甲胺、α-苯基-N-氟苯基-4-吡啶甲胺、α，N-二(甲氧基苯基)-4-吡啶甲胺、α，N-二(二甲氨基苯基)-4-吡啶甲胺、α-苯基-N-萘基-4-吡啶甲胺和α-苯基-N-芴基-4-吡啶甲胺。

下面对本发明的制备方法利用实例给予进一步说明：

实例1

α，N-二苯基-4-吡啶甲胺的合成