[发明专利]α-哌嗪酮及其应用

说明书

本发明涉及具有抑制动物细胞粘着功能的新型α-哌嗪酮-1-乙酸化合物及其盐，还涉及以所述化合物为有效成分的药物。

本发明的目的在于通过控制或抑制细胞粘着而提供对各种疾病的治疗药物。

参与和动物细胞的细胞外基质粘着的因子有（纤）粘连蛋白（fibronectin）、Vitronectin，osteopontin，胶原，凝血栓蛋白，血纤维蛋白原和Von Willebrand因子。这些蛋白质包含作为细胞识别部位的-Arg-Gly-Asp-。该三肽可被属于受体的至少一个蛋白质，整合素所识别，而整合素为由与两层膜结合的亚单位组成的杂二聚蛋白质。（E.Ruoslahti and M.D.Pierschbacher，Science，238，491（1987））。

已知可识别氨基酸顺序列-Arg-Gly-Asp-的结构相关的受体和整合素，在血小板细胞外表面、内皮细胞、白细胞、淋巴细胞，单核细胞和粒细胞上表达。具有氨基酸顺序列-Arg-Gly-Asp-的化合物竞争性结合到可被细胞间粘着分子结合的部位从而抑制细胞间粘着分子的结合。例如，这种抑制细胞间粘着的物质可为H-Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-OH。

当血管受损伤时，血小板被内皮胶原活化而形成血栓，其中，内皮胶原子可引起血纤维蛋白原与血小板的结合，即血小板聚集。血小板与血纤维蛋白原的相互作用通过GPⅡb/Ⅲa发生，这是血小板聚集的重要特征。细胞粘着抑制物质能抑制血小板聚集是由于能引起血小板聚集的物质，如凝血酶、肾上腺素、ADP和胶原。

除此之外，细胞粘着抑制物质可望成为抑制肿瘤细胞转移的药物（在肿瘤细胞转移的部位，对固定粘着的抑制）。

包含氨基酸序列-Arg-Gly-Asp（RGD）的线性或环状肽已知为细胞粘着抑制物质，如Jonrnal of Biological Chemistry（J.Biol.Chem.），262，17294（1987）和JPAH₂（1992）-174797所述。

上述这些已知肽衍生物的活性效力并不令人满意，其口服吸收也不理想。除此之外，由于这些肽衍生物可被包括氨基肽酶、羧基肽酶或各种肽链内切酶，（如，丝氨酸蛋白酶）等酶水解，其在含有这些酶的溶液中或在活体中的稳定性不理想。所以，对于这些肽衍生物在临床上应用，还有一些问题需要解决。

在另一方面，具有抗血栓作用的非肽化合物已在European Patent Application（EPA） Publication No.483667[JPA  H4（1992）-264068]和EPA  Publlication  No.505868上公开发表，并分别描述4-7员环状烯基亚氨基（如吡咯烷环）的化合物和具有哌啶环的化合物等。在EPA  Publication  No.529858中披露了带有哌嗪二酮环且具有抑制细胞粘着的功能的化合物。与具有抗血栓作用的上述已知化合物相比，其效力更高且持续时间更长。

本发明的目的在于提供一种比已知细胞粘着抑制剂效力更优、持续更长、剂量更少的具有细胞粘着抑制作用的化合物。换言之，本发明涉及解决了上述问题的新型α-哌嗪酮-1-乙酸化合物，涉及以这些化合物为有效成分的、具有细胞粘着抑制作用的药物。

更具体地说，本发明涉及下式化合物及其盐[下文中，有时将这些化合物及其盐简称为化合物（Ⅰ）]和含这些化合物的细胞粘着抑制剂，

式中A为脒基或任意取代的氨乙基;R¹⁰为硝基、卤素原子，低级链烯基，低级炔基，低级烷氧羰基，羟甲基、甲酰基和式OR¹¹所指基团，其中R¹¹为氢原子或低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级链烷酰基，氨基甲酰基或甲磺酰基，其中每一基团均可取代;R¹²和R¹³分别为氢原子、羧基、低级烷氧基或卤素原子;X为羟基、对-羟基苯基或任意酯化或酰胺化羧基;Y为任意酯化或酰胺化羧基;n为1或2。

作为式（Ⅰ）的典型化合物，该化合物可是由下式化合物或其盐代表的：

其中R¹¹为氢原子、任意取代的低级烷基，低级链烷酰基和任意取代的氨基甲酰基和甲磺酰基;R¹²和R¹³分别为氢原子，羟基，低级烷氧基或卤素原子;X为羟基，对-羟基苯基或任意酯化或酰胺化羧基;Y为任意酯化或酰胺化羧基;n为1或2。