[发明专利]2－氧代－5－噁唑烷酮甲基化合物,它们的制备方法及含它们的药物组合物

说明书

本发明涉及新颖的式1化合物及其盐其中：

X是O，S，NH或NA，

Y是未取代的或R²取代的氮丙啶子基，氮杂环丁烷子基，吡咯烷子基，哌啶子基，1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基，六氢氮杂草子基或4-R⁴哌嗪子基，R²可被OZ，SZ或N(Z)基团和/或羰基氧所取代，

Z在所有情况下，是H，A，苯基-C_kH_2k或AC

R是可被下列基团所取代的苯基：CN，H₂N-CH₂-，-(A)₂N-CH₂，H₂NC(＝NH)-，H₂N-C(＝NH)-NH-，H₂N-C(＝NH)-NH-CH₂-，HO-NH-C(＝NH)或HO-NH-C(＝NH)-NH，

R是-CmH₂m-COOR³或-CnH₂n-O-CpH₂p-COOR³，

R是H，A或苄基，

R是H，A，苄基或-CmH₂m-COOR³，

A在所有情况下，是具有1-6个碳原子的烷基，

Ac是具有1-11个碳原子的酰基，

K和M在所有情况下，是0，1，2或3，

n是0、1或2，且

p是1，2或3。

类似的化合物参见EP-Al-0 381 033。

本发明的目的是发现具有用性质的新颖化合物，特别是可将这些化合物用于制备药物。

本发明已达到这个目的，即发现了式I化合物，该化合物的溶剂化物及其盐类，这些化合物具有有价值的药理学性质且有良好耐受性，特别是它们能抑制纤维蛋白原，纤连蛋白及von willebrand因子与血小板(糖蛋白IIb/IIIa)上的纤维蛋白原受体相结合，以及能抑制这些蛋白质，及进一步的粘着蛋白如玻连蛋白，胶原蛋白及层粘连蛋白与存在于各类细胞表面上的，相应的受体相结合。因而，它们必然地影响了细胞一细胞和细胞一基质间的相互作用，特别是它们能防止血小板血栓的发展，并因此可用于活疗血栓、中风、心肌梗塞、炎症和动脉硬化等疾病。另外，对肿瘤细胞有作用，它们能防止肿瘤转移。因而，也可被当做抗肿瘤剂用。

该化合物还适合做防止感染的抗微生物活性物质，例如由细菌、真菌或酵母菌所引发的感染。因此，当在机体内介入外来物，如仿生物质，植入体，导管或起博器时，最好将该化合物同时给予体内，作为伴随性抗微生物活性物质，此时它们起到抗菌剂的作用。

可用EP-A1-0 462 960中所述方法来证实该化合物的特性。可用EP-A1-0 381 033中所述方法来证实对纤维蛋白原与其受体结合的抑制作用，可在体外实验中，用Born的方法(Nature 4832，927-929，1962)来证实其对血小板凝集的抑制作用。

本发明还涉及到制备上述式I化合物及其盐类的方法，其特征为：

(a)用溶剂分解或氢解剂处理式I化合物的功能衍生物之一，释出式I化合物，或者

(b)将式II化合物

(其中，E是Cl，Br，I或反应性的酯化OH基团，且R¹及X的含义同上所述)与具式III的氨基化合物反应

H-Y               III

其中

Y的含义同上所述，或者，

(c)将式1V化合物或其活性衍生物之一

R¹-NH-CH₂-CH(XH)-CH₂-Y                  1V

(其中，R¹X及Y的含义同上所述)与羧酸的反应活性衍生物进行反应，或者，

(d)为了制备具式I的胍化合物(R¹＝被H₂N-C(＝NH)-NH所取代的苯基)，将相应于式I的氨基化合物(其中，含有一个替代R¹基的氨基苯基)用脒化剂处理，和/或，在式I化合物中，R¹基和/或Y基之中的一个或二个转化为另一个R¹和/或Y基，和/或用酸或碱来处理式I化合物，使之转化为盐。