[发明专利]2-脱苯甲酰基-2-酰基紫杉醇衍生物及其制备方法

说明书

本发明涉及2-脱苯甲酰基-紫杉醇（taxol）及其制备方法，α-脱苯甲酰基-2-酰基紫杉醇类似物和其制备方法。

抗癌药紫杉醇1表现优良的抗卵巢癌和乳腺癌的临床活性，初步研究表明它还有良好的抗非小细胞肺癌活性。见“紫杉醇对晚期卵巢上皮肿瘤有显著活性的特异抗肿瘤药”，Ann，Intern.Med，111，273-279（1989），和“紫杉醇的Ⅱ期实验，一种治疗转移的乳腺癌的活性药物”，J.Natl.Cancer  Inst.，83，1797-1805（1991）。紫杉醇由Wani等首先分离得到并在“植物抗肿瘤药Ⅵ。紫杉醇的分离与结构，一种来自短叶紫杉（Taxus  Brevifolia）的抗白血病和抗肿瘤新药”，J.Am.Chem.Soc.，1971.93，2325中报道了其分离和结构。紫杉醇是在西方紫杉树皮中发现的，如在短叶紫杉及T.baccata和T.cuspidata中。这里及下文所引述的所有文献并入本文作为参考。

特别从紫杉醇的临床活性和它的有限来源来看，制备紫杉醇类似物是一个重要的努力。类似物的制备可能导致合成比紫杉醇具有更强效力的化合物（由此减少对紫杉醇药物的需求）、具有更好生物利用度的化合物、或从易得原料比紫杉醇更容易合成的化合物。实际上，紫杉醇类似物taxotere  2的合成说明了此途径的有用性，taxotere与紫杉醇的区别仅在于N-酰基取代基的性质和无10-乙酰基，据报道在一些测试中taxotere大约为紫杉醇活性的两倍。见“10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ的化学研究。紫杉醇衍生物的半合成”Tetrahedron，42，4451-4460（1986），和“RP56976（taxotere）的研究：紫杉醇类似物的半合成”J.Natl.Cancer  Inst.，83，288-291（1991）。

已制备了修饰C-13侧链的大量紫杉醇类似物。见美国专利5，059，699。许多修饰C-13侧链的衍生物已表明有抗癌活性。见如：“紫杉醇化学”，Pharmac.Ther.，52，1-34（1991）及以下参考文献“一些抗肿瘤活性的紫杉醇的水溶性前药和衍生物的合成和评价”，J.Med.Chem.，35，145-151（1992），“去A-环侧链取代基和具有C-2′可变构型的生物活性紫杉醇类似物”，J.Med.Chem，34，1176-1184（1991），“紫杉醇类似物的结构和它们抗肿瘤活性之间的关系”J.Med.Chem，34，992-998（1991）。

相对它们作为抗肿瘤药的重要性而言，导致紫杉醇类似物缺乏的因素包括：这些化合物分子大而繁杂、存在多个反应性位点、存在许多立体专一性位点，这些使甚至相近类似物的合成也困难。甚至最简单反应的可能反应机制的数目就很大，这导致新反应的不可预见性。

虽然紫杉醇表现确实的抗肿瘤活性，但还需要抗肿瘤活性更强的化合物。相信改换紫杉醇结构的某些部分，可产生提高了抗肿瘤活性的化合物。但是，前面提到的合成困难阻碍或至少延迟了除少数化合物如taxotere外的与紫杉醇有相似活性或更强活性的化合物的开发。因为据信四环的塔三烷核贡献了含有此核的化合物的抗肿瘤活性，所以最好改变环上的取代基以开发紫杉醇衍生物和紫杉醇类似物。基于已知的研究，可预测这样的衍生物将具有抗肿瘤活性。但是，紫杉醇和其衍生物的复杂性使难于选择性地在分子上改变某些基团。特别地，以前选择性地将紫杉醇C-2位去酰基化并产生在C-2位修饰的紫杉醇类似物是不可能的。因此需要具有抗肿瘤活性的C-2去苯甲酰基的紫杉醇类似物和在C-2位修饰的同质物和其中间体。还需要产物这些化合物的方法和使用这些化合物治疗癌症的方法。因为紫杉醇和紫杉醇类似物的水溶性差，所以需要产生在C-2位修饰的改进了水溶性的紫杉醇类似物，以帮助癌症病人服用。

因此，本发明的第一个目的是产生在C-2位具有修饰的取代基的紫杉醇类似物。

本发明的另一个目的是提供具有抗肿瘤活性的紫杉醇类似物。

本发明的另一个目的是产生用作抗肿瘤药具有改进的体内活性的紫杉醇类似物。

本发明的另一个目的是产生与紫杉醇相比水溶性增加的紫杉醇类似物。

本发明的另一个目的是产生可用于产生C-2位有修饰取代基的紫杉醇类似物的有用中间体。进一步，本发明的目的还在于用C-2位有修饰取代基的紫杉醇类似物治疗癌症。

本发明的另一个目的是提供制备紫杉醇类似物和C-2位有修饰取代基的紫杉醇类似物的方法。