[发明专利]紫杉酚、紫杉酚类似物及其中间体的合成及它的组合物

说明书

本发明涉及紫杉酚，紫杉酚类似物及其中间体的合成产品。

紫杉酚为天然存在的紫杉烷类二萜化合物，具有显著的临床活性，可作为具有相当潜力的抗肿瘤剂而进一步研究。用紫杉酚广泛地治疗各种疾病受限于目前药物的缺乏。紫杉酚在它的天然来源即生长缓慢的太平洋紫杉的树皮中的低含量使得通过分离得到紫杉酚的长期前景暗淡。紫杉酚具有如下所示的通式和相应的编号系统：

在解决紫杉酚供应问题中，有机化学家提出的是通过在象浆果赤霉素Ⅲ的天然来源的物质在C-13位连接A-环侧链来部分合成该药，或具有临床活性的类似物。紫杉酚及其类似物的制备是已知的。例如，Denis等于1990年5月8日颁布的美国专利4，924，011，公开了通过（2R，3S）侧链酚与紫杉烷衍生物缩合，接着除去各个羟基保护基来制备紫杉酚的方法。Colin等于1990年5月8日颁布的美国专利4，924，012公开了由一种酸与浆果赤霉素Ⅲ或10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ衍生物缩合，随后由氢除去保护基来制备浆果赤霉素和10-去乙酰基-浆果赤霉素Ⅲ衍生物的方法。TAXOTERE^R（在Rhone-Pou-lenc-Sante注册）及其相关化合物的几种合成方法已在Journal of Organic Chemistry：1986，51，46;1990，55，1957;1991，56，1681;1991，56，6939;1992，57，4320;1992，57，6387;及1993，58，255公开;另外Holton于1991年5月14日颁布的美国专利5，015，744也描述了这样的合成。

紫杉酚的最直接的部分合成需要合适地使用手性的，非外消旋的侧链和衍生物，充足的天然来源的浆果赤霉素Ⅲ或密切相关的二萜类物质，并需要一种连接二者的有效方法。特别有利的是下式所示的浆果赤霉素Ⅲ和10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ：

但是，由于浆果赤霉素Ⅲ的C-13位羟基位于半球形紫杉烷骨架的凹区而存在位阻，这二者的酚化很困难。例如，Greene和Gueritte-Voegelein报导在紫杉酚部分合成中，100小时后仅有50%转化。J.Am.Chem.Soc，1988，110，5917。Holten的专利提供了一种更有效的合成方法。

仍然需要更有效的方案在紫杉烷骨架例如，浆果赤霉素Ⅲ上连接紫杉酚A-环侧链并合成紫杉酚，紫杉酚类似物及其具有可变A-环侧链结构的中间体。

因此，本发明总的目的是提供一种新的，有用的并且有效的方案，在紫杉烷骨架上连接紫杉酚A-环侧链以合成紫杉酚，紫杉酚类似物及其具有可变A-环侧链结构的中间体，该方案克服以前文献中的缺陷。

本发明的另一个目的是在浆果赤霉素Ⅲ上连接紫杉酚A-环侧链以合成紫杉酚，紫杉酚类似物其具有可变A-环侧链结构的中间体。

本发明的另一目的为提供一种快速高效的方法，将7-0-保护的浆果赤霉素Ⅲ的C-13羟基用具有N-苄氧羰基的O-保护的异丝氨酸和3-苯基异丝氨酸酯化。

本发明的另一目的是提供一种前述的去保护-酰化的步骤，提供紫杉酚，cephalomanmine，10-乙酰基TAXOTERE和各种类似物，包括光亲和性标记的替代物。

作为它的广泛的形式，本发明提供一种用于制备紫杉酚，紫杉酚类似物及其中间体的实用的化学方法。该方法包括将下面通式所示化合物：

与具有下面通式结构的紫杉烷

缩合得到具有下面通式结构的中间体：

其中：R¹＝烷基，烯基，芳基或phCH₂

R³＝氢，烷基，烯基，芳基或Ph

R⁴＝氢，氧基或乙酰氧基

R⁵＝氢，氧基或羰基

R⁶＝氢，氧基或乙酰氧基

R⁷＝氢，氧基，苯甲酰氧基或芳酰氧基

R⁸＝氢或羟基

P¹＝羟基保护基。