[发明专利]酰胺和肽的制备

说明书

本发明涉及制备酰胺和肽的新方法，该方法是在碳化二亚胺和N-羟基化合物存在下将羧酸与伯胺或仲胺反应，其中N-羟基化合物以催化量存在。

在本发明的范围内，“羧酸”应被理解为未取代的和取代的脂族、芳族、芳脂族、杂芳族或杂芳脂族羧酸，具有L-构型的天然N-酰化的α-氨基酸，这类氨基酸的同系物，如其中氨基酸侧链被延长或缩短一个或两个亚甲基的氨基酸和/或其中甲基被氢原子取代的氨基酸；取代的芳族N-酰化α-氨基酸，如取代的苯丙氨酸或苯基甘氨酸，它可带有一个或多个烷基(如甲基)、卤素(如氟、氯、溴或碘)、羟基、烷氧基(如甲氧基)、烷酰氧基(如乙酸基)、氨基、烷氨基(甲氨基)、二烷氨基(如二甲氨基)、烷酰氨基(如乙酰氨基或新戊酰氨基)、烷氧羰基氨基(如叔丁氧羰基氨基)、芳基甲氧羰基氨基(如苄氧羰基氨基)、9-芴甲氧羰基和/或硝基取代基：苯基稠合的苯丙氨酸或苯基甘氨酸，如α-萘基丙氨酸；或氢化苯丙氨酸或苯基甘氨基，如环己基丙氨酸或环己基甘氨酸；五元或六元环状苯基稠合的N-酰化α-氨基酸，如二氢吲哚-2-羧酸或1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸；天然或同系N-酰化α-氨基酸，其中侧链羧基以酯化或酰胺化形式存在，如作为烷基酯基团(如甲氧羰基或叔丁氧羰基)、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基(如甲基氨基甲酰基)或二烷基氨基甲酰基(如二甲基氨基甲酰基)，其中侧链氨基以酰化开式存在，例如作为烷酰氨基(如乙酰氨基或新戊酰氨基)、烷氧羰基氨基(如叔-丁氧羰基氨基)或作为芳基甲氧羰基氨基(如苄氧羰基氨基)，或其中侧链羟基以醚化或酯化形式存在，例如作为烷氧基(如甲氧基)、芳基烷氧基(如苄氧基)或低级烷酰氧基(如乙酸基)，或这类氨基酸的差向异构体，即具有非天然的D-构型。合适的N-酰基是烷酰基，如乙酰基或新戊酰基；烷氧羰基，如叔-下氧羰基；芳基烷氧羰基，如苄氧羰基；或如下所指的芳脂族或杂芳族羧酸之一的酰基，如(S)-α-〔(叔-丁基磺酰基)甲基〕-β-苯基丙酰基、(S)-α-〔〔〔1-吗啉代羧基)-1-甲基乙基〕磺酰基〕甲基〕-β-苯基丙酰基或2-喹啉基羰基；或以上所述氨基酸之一的酰基；或由两个以上所述氨基酸组成的二肽的酰基。

合适的未取代和取代脂族、芳族和芳脂族羧酸的例子有丙酸、异丁酸、(R)乳酸、(S)-乳酸、2-苯二甲酰亚氨氧异丁酸、苯甲酸、3，4-二氢-苯甲酸、水杨酸、1-萘甲酸、2-萘甲酸、苯基乙酸、对-羟基苯乙酸、(S)-α-〔(叔-丁基磺酰基)甲基〕氢化肉桂酸和(S)-α-〔〔〔1-(吗啉代羰基)-1-甲基乙基〕磺酰基〕甲基〕氢化肉桂酸。合适的杂芳族或杂芳脂族羧酸的例子有2-吡啶羧酸、3-吡啶羧酸、4-吡啶羧酸、5-氯-2-吡啶羧酸、2-嘧啶羧酸、4-嘧啶羧酸、2-喹啉羧酸、3-喹啉羧酸、2-吡啶乙酸、3-吲哚乙酸。3-(3-吲哚)丙酸、异喹啉-1-羧酸和(4-咪唑基)乙酸。

上面所述氨基酸的合适例子有：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、丝氨酸、高丝氨酸、苏氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、脯氨酸、反-3-和反-4-羟脯氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、4-硝基苯丙氨酸、4-氨基苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸、β-苯基丝氨酸、苯基甘氨酸、α-萘基丙氨酸、环己基丙氨酸、环己基甘氨酸、色氨酸、二氢吲哚-2-羧酸、1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸、天冬氨酸、天冬酰胺、氨基丙二酸、氨基丙二酸单酰胺、谷氨酸、谷氨酸单-叔-丁基酯、谷氨酰胺、N-二甲基谷氨酰胺、组氨酸、精氨酸、赖氨酸、N-叔-丁氧羰基赖氨酸、δ-羟基赖氨酸、鸟氨酸、N-新戊酰鸟氨酸、α、γ-二氨基丁酸或α，β-二氨基丙酸。

本发明中所说的“伯胺或仲胺”尤其指上面所述的氨基酸，但含有至少一个非酰化的氨基，且其酸基被保护(例如通过酯化)。而且也包括烷基胺、二烷基胺、芳烷基胺或C_3-6亚烷基-双取代的胺，它非限制性地被氧、硫或(非限制性地被烷基、苯基烷基、烷酰基或烷酰氧基取代的)氮原子打断，它可含有在反应条件下为惰性的其它基团，以及被烷基或酰基非限制性地取代的肼。

这类胺的例子有上述氨基酸的甲基酯，如组氨酸甲基酯，以及(2-氨基-乙基)氨基甲酸叔丁酯，(1S，2R，3S)-3-氨基-4-环己基-1-环丙基-丁烷-1，1-二醇，2-(3(S)-氨基-2(R)-羟基-4-苯基-丁基)-N-叔丁基-十氢-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-羧酰胺，(4-哌啶氧基)乙酸叔丁酯，肼，甲基肼和3，4-二羟基苯甲酸酰肼。