[发明专利](S)－(+)－5－氨基－2,4,6,7－四甲基－2－(4－苯基哌啶子基甲基)－2,3－二氢苯并[b]呋喃的晶体盐及其制法和药物用途

说明书

本发明涉及(S)-(+)-5-氨基-2，4，6，7-四甲基-2-(4-苯基哌啶子基甲基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃的晶体盐及其制法和药物用途，它们在药学上特别是在改善、治疗和预防与脑中风或颅损伤有关的大脑机能障碍方面特别有效。

因为脂类过氧化物的形成及体内有关的自由基反应被发现通过膜障碍、酶障碍等对于活体有许多不利的影响，因而出现了各种抗氧化剂和脂类过氧化物形成抑制剂的药学应用的种种尝试。

目前药学上使用的主要的脂类过氧化物形成抑制剂是天然抗氧化剂如维生素C、维生素E等的衍生物以及酚类衍生物[KenjiFukuzawa，Japanese Journal of Clinical Medicine Vol．46．pp2269-2276(1988)]，但是因为它们活性弱或有副作用，在实际使用中均是不满意的。

然而，本发明人公开了以下述通式(A)表示的氨基香豆冉衍生物或其盐，它们能有效地抑制脂类过氧化物的形成并且已经提交了专利申请(EP-A-0483772)其中R¹和R²相同或不同，可以是氢原子，酰基，烷氧羰基，可任意取代的脂族基或可任意取代的芳基；R³、R⁴、R⁵相同或不同，为可任意酰化的羟基，可任意取代的氨基，可任意取代的烷氧基或可任意取代的脂族基，或者R³、R⁴、R⁵中的两个可以联在一起形成任意取代的碳环基；R⁶和R⁷可相同或不同，为任意取代的脂族基，其条件是R⁶和R⁷中的至少一个在α-位上有亚甲基；R⁸和R⁹可相同或不同，并且是氢原子或可任意取代的脂族基或可任意取代的芳基。

在通式(A)表示的氨基香豆冉衍生物中，以通式(B)表示的5-氨基-2，4，6，7-四甲基-2-(4-苯基哌啶子基甲基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃：作为微溶于水的游离形式在上述专利中被公开。因其在分子结构中有不对称碳原子，所以该衍生物(B)有两种旋光异构体，即(R)构型和(S)构型。在上述公开中，衍生物(B)作为上述对映体的混合物(外消旋体)被描述。但因其吸湿性并因此不稳定，不适宜用作药物制剂。另外，从活性、水溶性、稳定性(储存稳定性)和其它方面看还没有满意的可注射的脂类过氧化物形成抑制剂。因此要求开发这样一种从上述各方面看均满意的药剂。

本发明人研究了解决上述问题的方法，具体地说，本发明人试图从上述通式(A)表示的化合物中选出的化合物B即5-氨基-2，4，6，7-四甲基-2-(4-苯基哌啶子基甲基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃中分离出旋光异构体并形成盐，使它们可以用于改善、治疗及预防与脑中风或颅损伤有关的大脑机能障碍。虽然通常任何化合物一开始很难形成结晶，但本发明人成功地制备了化合物B的对映体的结晶盐，并且意外地发现它是稳定的并是水溶性的，因而可用于制备注射剂。本发明人在此发现的基础上进行了进一步研究从而提出了本发明。

因此，本发明提供了5-氨基-2，4，6，7-四甲基-2-(4-苯基哌啶子基甲基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃的对映体的晶体盐，特别是其双盐酸盐和其富马酸盐，还提供了它们的制备方法及含有它们的脂类过氧化物形成抑制剂。

本发明的晶体盐是下式(I)或(II)表示的化合物(对映体)的晶体盐。

                    (R)-构型

本发明的晶体盐是对映体(I)或(II)的5-氨基-2，4，6，7-四甲基-2-(4-苯基哌啶子基甲基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃和药理学上可接受的酸形成的盐的结晶，上述酸例如是无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸以及有机酸如乙酸、富马酸、马来酸、酒石酸、扁桃酸、甲磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸，或者是氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸。

本发明的晶体盐可以是酸的单盐或双盐。

本发明的晶体盐优选双盐酸盐，富马酸盐等，更优选(S)-构型的双盐酸盐等。

本发明的晶体盐用下述方法制备：(1)使5-氨基-2，4，6，7-四甲基-2-(4-苯基哌啶子基甲基)-2，3-二氢苯并[b]呋喃(化合物B)和旋光的有机酸反应；(2)使化合物B的对映体和酸反应。