[发明专利]避免癌细胞中多药物抗性的方法

说明书

本发明针对癌症化疗期间避免肿瘤细胞中出现多药物抗性的方法。具体说来，它涉及使用蛋白激酶抑制剂来避免由化疗药物对多药物抗性（MDR1）基因的诱导作用。本文已证明，在对用各种细胞毒性药物治疗产生反应时将会诱导MDR1基因表达（它在肿瘤细胞中引起随后对某些化疗药物治疗的抗性）。本文也证明，蛋白激酶抑制剂能抑制该细胞反应。因此在给癌症患者施以细胞毒性药物以前和/或同时，可将蛋白激酶抑制剂用于避免在各种肿瘤细胞中，由化疗药物引起的MDR1诱导作用。

化疗是现今常规癌症治疗的主要形式。然而伴随癌症化疗的一个主要问题是，在治疗过程中，肿瘤细胞就产生针对抗癌药物细胞毒性作用的抗性。业已观察到，肿瘤细胞甚至可以同时产生对结构不同及作用机理不同的几种化疗药物的抗性。这种现象称之为多药物抗性。有关肿瘤细胞中多药物抗性的大多数文献及临床相关机理均关系到P-糖蛋白的表达物，即MDR1基因产物。

P-糖蛋白是位于细胞膜的一种广泛特异性流向泵，它通过减少许多亲脂细胞毒性药物（包括某些广泛使用的抗癌剂例如蒽环类抗生素，长春生物碱、表鬼臼脂素、放线菌素D及红豆杉醇）在细胞内积累而发挥功能，由此便产生对这些药物的细胞抗性（Pastan        andGottesman，1991，Annu.Rev.Med.42：277-286;Roninson（Ed.），1991，Molecular        and        Cellular        Biology        of        Multidrug        Resistance        in        Tumor        cells，plenum        Press，New        York;Schinkel        and        Borst        1991，Seminars        in        Cancer        Biology        2：213-226）。

在几种类型的正常表皮和内皮组织（Cordon-Cardo等人，1990        J.Histochem.Cytochem.38：1277-1287;Thiebaut等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA84：7735-7738），以及在生血干细胞中（Chaudhary        and        Roninson，1991，Cell        66：85-94）和成熟淋巴细胞的亚群体中（Neyfakh等人，1989，Exp.Cell        Res.185：496-505）表达人P-糖蛋白。更重要的是，在化疗前或化疗后，在大多数类型人肿瘤中都检测出MDR1        mRNA或P-糖蛋白（Goldstein等人，1989，J.Natl.Cancer        Inst.81：116-124;Noonan等人，1990，Proc.Natl.Acad.Sci.USA87：7160-7164）。MDR1的最高水平表达通常在表达MDR1的正常组织衍生的肿瘤中发现，例如胃癌、肾上腺皮质癌或结肠直肠癌。在其它类型的实体肿瘤及白血病中，治疗前MDR1表达通常相当低或不可检测出来，但经化疗之后，则这些恶性病灶的实质部分表达极高水平的MDR1（Goldstein等人，1989，J.Natl.Cancer        Inst.81：116-124）。在本发明以前，人们通常相信化疗后MDR1表达增加，是由于体内选择了因MDR1表达已经产生对化疗药物抗性的稀有预存在的肿瘤细胞所致。

即使低水平的MDR1表达，也会引起几种不同类型癌症对化疗失去反应（Chan等人，1990，J.Clin.Oncol.8：689-704;Chan等人，1991，N.Engl.J.Med.325：1608-1614;Musto等人，1991，Brit.J.Haematol.77：50-53），这一事实表明P-糖蛋白介导的多药物抗性代表临床药物抗性的一种重要组成。鉴于许多临床及临床研究强调为抑制P-糖蛋白功能而采用药物学策略（Ford        and        Hiat，1990，Pharmacol.Rev.42：155-199），而本发明以前，很少了解有关在癌症化疗的相应条件下，对诱导或上调肿瘤中P-糖蛋白表达起作用的种种因素。了解这些因素，可以提供研究避免肿瘤中P-糖蛋白出现的改进方法，由此降低癌症的多药物抗性发生，并导致癌症化疗更为有效。