[发明专利]新的青霉烯类衍生物及其制法与用途

说明书

本发明涉及具有抑制β-内酰胺酶和抗细菌性质的新化合物(特别是6-(取代亚甲基)青霉烯)及其衍生物。本发明还涉及制备这些化合物的方法、含有这些化合物的药物组合物及其用途。

这类化合物公开在WO87/00525中，具有式(A)结构：其中R^a、R^b、R^c和R^d是各种取代基团。

本发明提供了式(Ⅰ)新的青霉烯：

其中：

R¹是氢或有机取代基团：

R²是下面通式的稠合双环杂环体系：

其中R⁴和R⁵独立地为氢或为替代所示环体系中的氢原子的一个或多个取代基；m是2或3；P是0、1或2,R³是氢、成盐阳离子或成酯基；符号=/=表示双键可以是E或Z构型。

式(Ⅰ)化合物及其盐类和酯类可以存在许多异构形式，所有这些异构形式(包括外消旋和非对映异构形式)均包括在本发明范围之内。

而且，式(Ⅰ)化合物在B-位亚甲基上存在两种异构形式，即E-和Z-异构形式。通常优选Z异构体，因为它通常是更具活性的形式。

因此本发明化合物的优选形式具有式(IA)结构：

在通式(Ⅰ)中，R¹代表氢或有机基团，它可以通过硫或碳原子被适宜地连接。例如，R¹可代表氢或式-R⁵或-SR⁵基，其中R⁵代表未取代的或取代的(C_1-10)烃基或杂环基。

优选地，R¹代表氢、(C_1-10)烷基或(C_1-10)烷硫基，或取代的(C_1-10)烷基或取代的(C_1-10)-烷硫基，其中取代基可以是羟基、(C_1-6)烷氧基、(C_1-6)链烷酰氧基、卤素、巯基、(C_1-6)烷硫基、杂环硫基、氨基、(一或二)-(C_1-6)烷氨基、(C_1-6)链烷酰基氨基、羧基或(C_1-6)烷氧羰基。    

适宜的有机基团R¹的实例包括甲基、乙基、丙基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚硫酰基、羟甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、乙酰氧基甲基、(1或2)-乙酰氧基乙基、氨基甲基、2-氨基乙基、乙酰氨基甲基、2-乙酰氨基乙基、羧甲基、2-羟基乙硫基、甲氧基甲硫基、2-甲氧基乙硫基、乙酰氧基甲硫基、2-氨基乙硫基、乙酰氨基甲硫基、2-乙酰氨基乙硫基、羧基甲硫基、2-羧基乙硫基、芳基(特别是苯基)、芳硫基(特别是苯硫基)、吡啶基、嘧啶基、异噁唑基、嘧啶基硫基、四唑基硫基和吡啶基硫基。

更具体地讲R¹可以是氢。

适宜的R²基团包括：2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基、2,3-二氢-1-(R,S)-氧代咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基、2,3-二氢-1,1-二氧代咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基、6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b]噻嗪-2-基和6,7-二氢-8,8-二氧代-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻嗪-2-基。

适宜的取代基R⁴和R⁵的实例包括(C_1-6)链烷酰基、(C_1-6))链烷酰氧基、杂环基、氨基、(C_1-6)链烷酰氨基、(一或二)-(C_1-6)烷氨基、羟基、(C_1-6)烷氧基、磺基、巯基、(C_1-6)烷硫基、(C_1-6)烷基亚磺酰基、(C_1-6)烷基-磺酰基、杂环基硫基、芳硫基、氨磺酰基、氨基甲酰基、脒基、胍基、硝基、卤素、羧基、羧酸盐类、羧酸酯类、芳基羰基和杂环基羰基，还包括未取代或取代的(C_1-6)烷基、(C_2-6)链烯基、(C_2-6)炔基、芳基和芳基((C_1-6)烷基。