[发明专利]制备费尔巴麦特和其中间体的方法

说明书

费尔巴麦特（Felbamate），即通常所说的下式所示的2-苯基-1，3-丙二醇二氨基甲酸酯是治疗各种类型癫痫的有效的抗癫痫化合物。

US  2，884，444和4，978，680中披露了费尔巴麦特。化合物2-苯基-1，3-丙二醇（PPD）是制备费尔巴麦特的有价值的中间体。然而由于生产期间安全上的考虑，用已知方法进行工业规模生产时还存在诸多问题，例如花费大，环境和废物处置问题，产率一般也低。

US  4，982，016（1991）、US  5，072，056（1992）和US  5，091，595（1992））描述了用苯基丙二酸二乙酯制备PPD的各种方法。然而，将苯基丙二酸二乙酯还原为PPD的这些已知方法需用价格昂贵和极易着火的试剂（如甲硼烷二甲硫及氢化铝如氢化铝锂和氢化二异丁基铝）的缺点。这类还原剂的高成本和危险性使之用于工业规模生产不能令人满意。可用US  4，868，327、US  5，091，595和B.J.Ludwig等人在J.Med.Chem.，Vol.12（3），1969，PP.462-472中披露的方法，用环境上不希望有的卤化溶剂如氯仿和卤代酸如三氟乙酸和三氯乙酸将式（ⅩⅧ）的PPD转化为2-苯基-1，3-丙二醇二氨基甲酸酯（费尔巴麦特）。

为解决与还原苯基丙二酸二乙酯有关的上述问题所进行的种种努力导致开发了如US  4，868，327中教导的基于苯甲醛的生产PPD的多步骤方法。此文献中披露的方法为：通过形成苯甲醛肟和过乙酸氧化为苯基硝基甲烷、接着与甲醛反应和将所得到的硝基苯基丙二醇催化还原为PPD，此方法消除了上面所讨论的还原剂所带来的种种限制和危险，但又产生一些新的危险和费用问题，例如，过乙酸和硝基烷烃中间体具有潜在的危险性反应，甚至还有爆炸的危险，甲醛列入了致癌物之列，催化氢化众所周知有着火危险。此外，US  4，686，327中记载了PPD的产率低，同时几个工艺步骤随之而来的化学处理和处置问题又引起了环境问题。

1976年2月25日的U.S.S.R（SU）专利申请322988中披露了用碱金属的氢硼化物还原甲酰基苯乙酸的烷基酯（仅还原其中的醛部分，即-CHO）、接着进行水解制备托品酸的方法。此文献后部分披露既还原醛又还原酯部分的方法。最好提供一种安全制费尔巴麦特和其中间体PPD的方法，其工艺步骤不多甚至比上述方步骤还少、收率高、极少形成不需要的付产品且处置或再循环如卤代溶剂或卤代酸之类的废物较少。

本发明的目的在于提供了一种制备2-苯基-1，3-丙二醇（PPD）的方法，包括将下列Ⅰ），Ⅱ），Ⅲ），Ⅳ）或Ⅶ）各项中的化合物同有效量的酸和氢硼化物还原剂反应，得到PPD，所说化合物：

Ⅰ）甲酰基苯乙酸酯的烯醇化物盐（Ⅷ）

Ⅱ）E-烯醇（Ⅹ）、Z-烯醇（Ⅶ）或甲酰基苯乙酸酯（ⅪⅤ）

Ⅲ）托品酸酯（Ⅷ）

Ⅳ）托品酸酯硼酸盐（ⅩⅤ）

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Ⅶ）上述Ⅰ）-Ⅳ）的混合物，其中：

M是阳离子，如周期表第Ⅰ，第Ⅱ或第Ⅲ族的金属，钛或铵;R是烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、链烯基、取代的链烯基、环烯基、芳烷基、取代芳烷基、杂环基、杂环烷基、芳基或取代芳基;

X、Y和Z可独立地为H、-OH、-O-M⁺、-O-R²、或-OCOR²，其中M的定义和上述的相同，R²是C_-1至C_-6的烷基。

在另一实施方案中，本发明的目的在于提供2-苯基-1，3-丙二醇（PPD-ⅩⅧ）的制备方法，包括任选在酸存在下裂解下列化合物，得到PPD：

Ⅴ）硼酸盐酯（ⅩⅥ）

Ⅵ）硼酸酯（ⅩⅦ）

Ⅶ）Ⅴ）-Ⅵ）的混合物

其中：

M是阳离子，例如周期表第Ⅰ、第Ⅱ或第Ⅲ族金属，钛或铵;

X和Y可独立地为H、-OH、-O-M⁺、-O-R²、或-OCOR²，此外M的定义同前，R²是C_-1-C_-6烷基，其条件是硼酸盐酯（ⅩⅥ）中，X和Y一起可代表其结构式如下的二酯：