[发明专利]雷怕霉素衍生物

说明书

本发明涉及雷怕霉素（rapamycin）衍生物，包括此类衍生物的药物组合物以及使用此类雷怕霉素衍生物治疗致病真菌的方法、诱发免疫抑制的方法和治疗致癌肿瘤的方法。

雷怕霉素是一种自然存在的大环三烯抗菌素，它可通过在含水营养介质中培养一种生物体来制得。它的结构表征如下：

至少一种吸水链霉素的产生雷怕霉素的菌株被寄存在the  Northern  Utilization  and  Research  Division，AgriculturalResearch  Service，U.S.Department  of  Agriculture，Peoria，Illinois，U.S.A.，在寄存号NRRL  5491下。1975年12月30日出版的美国专利3，929，992公开了雷怕霉素和通过培养NRRL  5491制备它的方法，它的整个公开特此结合起来作为参考。

本发明涉及如下结构式的新型雷怕霉素衍生物：

其中：

R¹是选自由＝O，（-OR⁶，H）和（H，H）组成的一组;

R²是选自由＝O，（H，H）和（H，OH）组成的一组;

R³和R⁶各自独立地选自由-H，-C（＝O）R⁷，-C（＝O）OR⁷，-C（＝O）NHR⁷，和-C（＝S）OR⁷组成的一组;

R⁴是选自由＝O和（H，OR⁶）组成的一组;或R³和R⁴可被连在一起形成结构式A-C（R⁸）（R⁹）-O-B的桥，其中A是与连接在28位碳上的氧相连的价键和B是与30位碳相连的价键;

R⁵是选自由-H和C₁-C₄烷基组成的一组;

R⁷是选自由C₁-C₁₀烷基，C₃-C₆环烷基，芳基和杂环基组成的一组;

R⁸和R⁹是各自独立地选自由H，C₁-C₆烷基组成的一组，或R⁸和R⁹合在一起是＝O;

条件是，当R⁴是＝O时，R²是（H，OH）;

和涉及它的所有制药上可接受的盐类，水合物类或溶剂化物类。

本发明还涉及包括有效量的结构式Ⅱ的一种或多种化合物和制药上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。

本发明还涉及在人体内或其他动物体内需要的抑制致病真菌生长的方法，它包括对此类人或其他动物供给有效、无毒量的一种或多种结构式Ⅱ的化合物。

本发明还涉及在人或其他动物体内需要的诱发免疫抑制的方法，它包括对此类人或其他动物供给有效、无毒量的一种或多种结构式Ⅱ的化合物。

此外，本发明涉及治疗人体或其他动物体内致癌肿瘤的方法，包括对此类人或其他动物供给有效、无毒量的一种或多种结构式Ⅱ的化合物。

以及，本发明涉及制备新型的结构式Ⅱ的化合物的方法，其中R⁴是（H，OH）和R¹，R²，R³，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸和R⁹如上所述，该方法包括让结构式

的化合物与三氯化铈和氰基硼氢钠的混合物相接触混合。

当任何一个取代基或可变因素（例如，芳基，烷氧基，R¹，R²，R³，R⁵，R⁶等）在任何一种结构式Ⅱ化合物的结构式中存在不止一次时，在每一种情况下该可变因素或取代基的定义与在每一种其他情况下它的定义是相互独立的，除非另有说明。取代基和/或可变因素的结合在本发明化合物的成分中是允许的，只有当此类结合得到一稳定的化合物时。