[发明专利]一种胆固醇生物合成抑制剂与一种β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂的联合

说明书

本发明涉及用于降低血浆胆固醇水平的由一种胆固醇生物合成抑制剂与一种β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂组成的组合物；还涉及使用该组合物防治动脉粥样硬化的一种方法。

血浆中胆固醇水平已被肯定与某些和出现冠心病有联系的监床症状有关。人类和动物体内总体胆固醇自稳态的调节包括胆固醇生物合成调节、胆酸生物合成调节以及含胆固醇的血浆脂蛋白的分解。肝脏是胆固醇生物合成和分解最主要的器官，所以，其对血浆胆固醇水平起着决定性的作用。肝脏是合成和分泌极低密度脂蛋白(VL-DL)的场所，而VLDL在血液循环中可进一步代谢为低密度脂蛋白(LDL)。在血浆中LDL是主要的携带胆固醇的脂蛋白，其浓度的增加与动脉粥样硬化的增加有关。

决定胆固醇体内平衡的另一重要因素是胆固醇在小肠中的吸收。人们每天要从食物(西方人食物)中吸收300～500胆固醇，此外每天还有600～1000mg胆固醇从小肠通过。后一部分胆固醇是胆汁的一种成分，从肝中分泌。胆固醇的吸收过程复杂而多样化。已有报道，肠道内约50％总胆固醇被肠内壁的细胞(即肠细胞)所吸收。该胆固醇既包括来自食物的又包括来自胆汁或肝中合成的。肠细胞新吸收的大部分胆固醇在酰基辅酶A-酰基转移酶(AUAT)作用下酯化。随后这些胆固醇酯与甘油三脂及其它成分(磷脂类、载脂蛋白类)一起包装成为另一类脂蛋白—乳糜微粒。

乳糜微粒被肠细胞分泌进入淋巴，然后由淋巴入血。实际上肠中吸收的所有胆固醇均通过此路径运至肝脏。无论采用何种手段，当胆固醇在肠中的吸收减少，运至肝脏的胆固醇也会减少。这种作用的结果是肝中脂蛋白(VLDL)生成减少，血浆胆固醇(主要是LDL)的肝清除率增加。这样，抑制肠胆固醇吸收的最终结果是降低血浆胆固醇水平。

β-内酰胺，如公开在PCP/US 92/05972的化合物(3R-4S)-1，4-双-(4-甲氧苯基)-3-(3-苯丙基)-2-吖丁啶酮是一种有效的胆固醇肠吸收抑制剂，可以降低多种动物，如仓鼠、大鼠、兔、猴的血浆胆固醇水平。

3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG CoA)还原酶(Ec1.1.1.34)抑制剂对胆固醇生物合成的抑制作用已被证明是降低血浆胆固醇(Witzum，1989)和减少动脉粥样硬化的有效方法。已有证明对高脂血病人用一种HMG CoA。还原酶抑制剂和一种胆酸多价螯合剂合并治疗比这两种药中任何一种单用更为有效(lllingworth，1988)。

我们已意外地发现，一种β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂和HMG CoA还原酶抑制剂洛瓦斯汀(lovastctin，商品名MEVACOR)合并用于喂食的狗、恒河猴以及喂胆固醇的仓鼠、兔，比起单用其中一种药物能更多地降低血浆胆固醇。这些发现之所以出乎意料是因为单独使用HMG CoA还原酶抑制剂并不能降低仓鼠和猴的血浆胆固醇水平。

本发明涉及一种降低血浆胆固醇水平的方法，包括对需要进行这种治疗的哺乳动物使用有效量的一种胆固醇生物合成抑制剂和β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂组合物。本发明还涉及一种防治动脉粥样硬化的方法，包括对需要进行治疗的哺乳动物使用有效量的一种胆固醇生物合成抑制剂和β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂组合物。即本发明涉及一种-内酰胺胆固醇吸收抑制剂与一种胆固醇生物合成抑制剂联合使用(也可以说，胆固醇生物合成抑制剂与β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂联合使用)以防治动脉粥样硬化或降低血浆胆固醇水平。

第三方面，本发明涉及一种药物组合物，由一种有效量的胆固醇生物合成抑制剂、一种β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂和一种药物可接受的载体组成。此外，本发明还涉及一种药盒，其内的一个容器装有一种有效量的胆固醇生物合成抑制剂于一种药物可接受的载体中，另一个隔开的容器中装有一种有效量的β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂于一种药物可接受的载体中。

本发明在组合物中所用的胆固醇生物合成抑制剂包括HMG CoA还原酶抑制剂(如洛瓦斯汀、普瓦斯汀、氟瓦斯汀、西瓦斯汀和埃瓦斯汀)、HMG CoA合成酶抑制剂(如L-659，699，即E，E-11-[3′R-(羟基甲基)-4′-氧-2′R-氧丁环烷基]-3，5，7R-三甲基-2，4-+-碳二烯酸)、角鲨烯合成抑制剂(如角鲨斯汀1)和角鲨烯环氧化酶抑制剂(如NB-598，即(E)-N-乙基-N-(6，6-二甲基-2-庚-4-炔基)-3-[(3，3′-双噻吩-5-基)甲氧基]苯甲胺盐酸盐)。优选的HMG CoA还原酶抑制剂是洛瓦斯汀、普瓦斯汀和西瓦斯汀(Lovaststin、Pravaststin、Simvastatin)