[发明专利]红霉素-2′-酯的制备方法

说明书

本发明涉及红霉素-2′-酯的制备方法，红霉素-2′-酯的结构式如下：

(其中，AC是药理学所接受的含2-18个碳原子的酰基)

众所周知，红霉素和药理学所接受的酰氯反应，在反应中，红霉2′位的羟基被酰化生成红霉素-2′-酯，这种反应是在碱金属的参与下，在有机溶剂中进行。例如美国专利US4219641中所述的2′-乙基丁二酸酯红霉素的制备方法，其做法是：在碱金属的存在下，将符合药典标准的红霉素置于四氢呋喃中，与乙基丁二酸酰氯反应生成2′-乙基丁二酰基红霉素。上述方法是以较纯的红霉素为原料，而红霉素一般是用其酸式盐纯化而获得，纯化过程工艺较复杂、收率低。

本发明的目的是针对上述已知的方法，提供一个由红霉素酸式盐代替上述红霉素、直接进行碱化和酯化反应制取红霉素-2′-酯方法，以期达到简化工艺，提高收率的目的。

本发明的详细说明如下：本发明有两种处理方法，皆以红霉素酸式盐为主要原料，直接制备红霉素-2′-酯，其共同之处都是省略红霉素酸式盐转化为红霉素的过程；只有部分操作工步及参数有所区别。

第一种方法是：将红霉素酸式盐置于水溶性、非极性有机溶剂中(如四氢呋喃、丙酮、2-丁酮、2-戊酮等)边搅拌、边加入过量(2-5摩尔)的碱液(例如：碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾和氢氧化钠的水溶液)，碱液的浓度是10％-40％(以15％-25％为宜)；升高温度并保持在25℃-45℃(以35℃-40℃为宜)，直至红霉素酸式盐完全溶解后，再降温至10℃-25℃(以15℃-20℃为宜)；然后控制在40-100分钟内，缓慢滴入足量的被药理学所接受的酰氯，酰氯的用量为1-4摩尔(2-3摩尔为宜)；滴加过程温度控制在15℃-20℃范围内，不得超过25℃，过高的温度会造成产品色泽变深，酰氯的滴入速度不宜过快，过快也套造成产品色泽变深，也不宜过慢，过慢则会引起酰化过度；反应程度可通过薄层层析分析法观察；至反应完全后，升温至27℃-45℃(32℃-38℃为宜)，加入重量为红霉素酸式盐的3-8％的重金属净化剂(例如；柠檬酸钠、乙二胺四醋酸钠、氨基三乙酸钠等)，搅拌10-60分钟(25-35分钟为宜)；停止搅拌，静置至分层，弃去下层水相；将上层有机相过滤并冷却至0℃-25℃(以10℃-20℃为宜)；缓慢加水结晶、过滤、洗涤、干燥，得到红霉素-2′-酯。

上述所用的红霉素酸式盐为乳酸红霉素和硫氰酸红霉素。

第二种方法是将红霉素酸式盐置于水溶性、非极性有机溶剂(例如四氢呋喃、丙酮、2-丁酮、2-戊酮等)中，加入1-2摩尔10-40％(15-25％为宜)的碱液(例如；碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠的水溶液)；温度提升并保持在25℃-45℃之间经搅拌使红霉素酸式盐完全溶解，然后静置至分层，弃去下层水相，再加入2-3摩尔10-40％碱液(与前面工序的碱相同)，降温并保持在10-25℃(以15℃-20℃为宜)，以下操作与第一种方法相同。

上述所用的红霉素酸式盐与第一种方法相同。

采用本发明制备红霉素-2′-酯的方法与已知技术比较有以下的优点：1、用红霉素酸式盐代替红霉素、省略了红霉素的碱化精制过程、即简化了红霉素酯化衍生物红霉素-2′-酯的制备过程；2、采取上述已知技术制备红霉素-2′-酯的合成收率为90％，而由红霉素酸式盐制成红霉素的收率为86％，两步收率合计为77.4％；采用本发明的方法，只需一步进行，其收率可达86％以上，收率净提高8％以上，相应提高10％以上。

实施例1，乳酸红霉素制备琥乙红霉素

边搅拌，边向四氢呋喃溶液170ml中加入50克乳酸红霉素和20％的碳酸钠溶液140ml，将温度提升并保持在32℃直至乳酸红霉素完全溶解后；在冰浴下降温至20℃，缓缓滴加入乙基琥珀酸酰氯溶液20ml，滴加时间控制在50分钟左右，以便使反应完全，反应完成程度用薄层层析法观察。然后，升温至32℃并加入柠檬酸钠3克，再搅拌20分钟，静置至分层，分出并弃去下层水相，将上层有机相过滤，滤液降温至20℃左右，加水结晶、过滤、洗涤、干燥制得38.5克琥乙红霉素，效价收率87％，效价为785μ/mg。

实施例2、硫氰酸红霉素制备琥乙红霉素