[发明专利]特殊的1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯及其制备方法以及其药用用途

说明书

本发明涉及新的4-（4-氯-3-三氟甲基苯基）-1-环丙基-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯、它的制备方法以及其作为药物在与微循环障碍有关的局部缺血性疾病方面的用途。该作用在外周和脑血管系统均有。

人们已经知道1，4-二氢吡啶二羧酸酯具钙拮抗或钙激动作用，因此可用作影响血管和循环的药剂（参见美国专利3773773）。

欧洲专利240828（美国专利4975440）也描述了具有血液流变特性的降压药1，4-二氢吡啶。

本发明涉及式新的式（Ⅰ）4-（4-氯-3-三氟甲基苯基）-1-环丙基-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯：

令人吃惊的是，该化合物具较强的血液流变作用并能改善循环，特别是改善微循环而且同时对血压没有影响。因此，它特别适用于急性和慢性缺血性疾病的控制。

本发明式（Ⅰ）化合物可按常规方法制备，例如按下述方法制备：[A]在惰性溶剂中或无溶剂条件下、必要时在碱/酸存在下，式（Ⅱ）（4-氯-3-三氟甲基亚苄基）乙酰乙酸甲酯直接与3-环丙基氨基巴豆酸甲酯反应，或者与乙酰乙酸甲酯和盐酸环丙胺反应;式（Ⅱ）结构如下：

或

[B]式（Ⅲ）4-氯-3-三氟甲基苯甲醛与乙酰乙酸甲酯和盐酸环丙胺或与环丙胺和盐酸吡啶分别在吡啶中反应;式（Ⅲ）结构如下：

或

[C]首先在保护气体气氛中将3-环丙基氨基巴豆酸甲酯与路易斯酸最好是四氯化钛在惰性溶剂中用碱最好是哌啶处理，然后再加入式（Ⅲ）4-氯-3-三氟甲基苯甲醛。

本发明的方法可用以下反应路线为例如加以说明：

合适的溶剂是在反应条件下不发生改变的水或有机溶剂。优选的溶剂包括醇类例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、醚类例如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇-甲醚或乙二醇二甲醚，或酰胺类例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺，或冰乙酸，二甲亚砜，乙腈或吡啶。1，2-二甲氧基乙烷、丁醇和吡啶为佳。

依照各自的操作步骤，可以使用的碱为氢化物象氢化钠，碱金属或碱土金属氢氧化物例如氢氧化钠或氢氧化钾，醇盐例如叔丁醇钾，或吡啶。以氢化钠和吡啶为佳。

所用的酸一般是盐酸或硫酸。

反应温度可以在相对较宽的范围内变动。一般来说，反应在+10℃～150℃间进行，最好是在+20℃～120℃间、特别是在各自溶剂的沸点进行。

反应可在常压下进行，但也可以在加压或减压的条件下进行。一般来说，反应在常压下进行。

在实施本发明不同的A、B和C方法时，参与反应的物质的用量可以是任何需要的比率。然而一般来说，反应由摩尔量反应物来完成。本发明物质最好通过真空蒸馏除去溶剂并将残留物重结晶分离和纯化，只在冰冷却后可从适宜的溶剂中以结晶的形式获得。在某些情况下可能有必要用层析方法纯化本发明化合物。

式（Ⅱ）和式（Ⅲ）化合物是已知的。

本发明新的化合物显示出意想不到的有效的药理作用谱。它在剂量范围达到至少静注10mg/Kg和口服30mg/Kg时对血管和血压没有影响，通过影响红细胞的可变形性和抑制白细胞的活化和粘连而使循环、特别是微循环加快。

不影响血压的作用在以下用于二氢吡啶的典型的模型中测定：用SH大鼠;口服给药后在尾动脉测定（Riva  Rocci法）以及用麻碎的Wistar大鼠，静注给药后测定。测定通过在颈动脉中的导管来进行。由于该化合物在给定的剂量下在两个实验模型中均未降低血压，因此可以说该化合物对血压没有影响。治疗剂量和血压作用间至少差100倍。

因此本发明化合物可以用来生产药物以治疗急性和慢性局部缺血性疾病，例如间歇跛行，心肌梗塞、大脑柱塞并且也治疗再灌注损伤和休克。

下列体外和体内实验显示了经特别挑选的本发明化合物的使人感兴趣的作用。

Ⅰ）红细胞功能

红细胞的可变形性在急性或慢性局部缺血性疾病的发生和发展过程中起着重要的作用。它们决定着血液的粘度因而决定其在微循环中分布。检测各种测定量的实验：

实验a）检测该物质的溶血作用（ED₅₀，mol/l）在该实验中，在高切应力下通过小孔给载钙红细胞加压以使血红蛋白释放并且测定血红蛋白作为它们溶血作用的表征。所测得的值是血红蛋释放的减少。