[发明专利]由毒扁豆碱制备毒扁豆碱甲氨酸盐衍生物的方法

说明书

本发明涉及制备式(I)产物的新方法其中R为低级烷基；R¹为氢，低级烷基，低级环烷基，低级环烷基低级烷基，低级双  环烷基，芳基或芳基低级烷基；R²为低级烷基，低级环烷基，低级环烷基低级烷基，低级双环烷  基，芳基或芳基低级烷基；或

R¹和R²与和它们相连的氮原子一起形成3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基团；

X为低级烷基，低级烷氧基，卤素或三氟甲基，和

m为0，1或2；

该方法包括：

(a)将式II化合物

其中R，X和m如上定义，R³为低级烷基，与碱接触，随后与式R⁵COOH羧酸接触，其中R⁵为低级烷基，得到式III化合物其中R，X和m如上定义；(b)将含式III化合物的反应混合物(1)与R²NCD异氰酸酯接触，分离出R¹为氢的式I化合物；或(2)在R²COOH羧酸(其中R⁵如上定义)存在下，与式IV化合物   接触，其中R⁴为氢或低级烷基。

从而得到式V化合物

其中R，R⁴，X和m如上定义；

(c)将步骤(b)中得到的含式V化合物的反应混合物与R¹R²NH

化合物接触，其中R¹和R²如上定义；然后分离式I产物。

这些产物可用作增强记忆和止痛药物。

除非另有说明，术语“低级烷基”为含1-6个碳原子的直链或支链烷基，举例有：甲基，乙基，正丙基，异丁基，戊基和己基。

除非另有说明，术语“环烷基”为含3-7个碳原子的饱和环，举例有：环丙基，环己基和环庚基。

除非另有说明，术语“双环烷基”为含7-11个碳原子的双环烷基。

除非另有说明，术语“卤素”为氟，氯，溴或碘。

除非另有说明，术语“芳基”为未取代的苯基或芳香杂环；或由1，2或3取代基取代的苯基或芳香杂环，每个取代基独立地为低级烷基，低级烷氧基，卤素，羟基，三氟甲基，苯氧基或苄氧基。

制备毒扁豆碱甲氨酸酯衍生物的其它方法是已知的，这可见Hamer的US.3,791,107和Brufani的U.S.4,831,155，但这些方法仍需解决得到的这些化合物的高产率和/或低价值问题。

本发明方法提供了所要产物的高产率。在优选实施方案中，本发明还提供了更方便的“一罐”法，其中中间体不需分离，从而避免了高花费和分离中间体化合物的时间。

在形成式III化合物的反应中，已发现用如烷基锂的碱，如正丁基锂，优选在烷烃溶剂，如己烷或碱金属烷氧化物的混合物，如叔丁氧钾，优选叔丁氧钾中，该反应可有利地进行。一般该反应在有机溶剂中，如四氢呋喃，二甲基甲酰胺，1，2-二甲氧乙烷，2-甲氧乙醚，二噁烷或乙醚，优选四氢呋喃中，在约0℃-约50℃，优选约10℃-约30℃下进行。

一般加约1当量低级烷基羧酸如乙酸调节pH到13-8，优选约9-约10，最优选约9.5。

然后加异氰酸烷基酯或异氰酸取代的烷基酯到反应混合物以形成R³为氢的式I化合物，或加氨基甲酰化剂如羰基二咪唑以形成式V化合物。

在加异氰酸烷基酯以形成式I化合物情况下，该反应一般在约0°-约25℃，优选约5℃-约10℃之间进行。该反应是被监测的并且pH通过加碱，如叔丁氧钾，或加酸，如乙酸，保持在约9-10。

在加羰基二咪唑以形成式V化合物情况下，则用叔丁氧钾作碱时，该添加是在约-30℃-约25℃，优选约-20℃-约-30℃进行的。

然后将含式IV化合物的反应混合物用酸，如乙酸，优选酸化到pH约4-约6，更优选约4.5-约6，最优选约5.5，然后加入胺如四氢异喹啉，从而得到高产率的式I化合物。

胺的加入一般是在约-15℃-约25℃，优选约-10℃-约20℃下进行的。

式II的游离碱起始物，如毒扁豆碱，可在水和不混溶的有机溶剂的混合物中，用碱如碳酸钠处理其盐如其水杨酸盐得到，并可不必进一步提纯用于本发明方法中，不混溶的有机溶剂举例有：二氯甲烷，乙酸乙酯或甲苯。