[发明专利]新的喹诺酮羧酸衍生物及其制备方法

说明书

本发明涉及新的喹诺酮羧酸衍生物及其药物上容许的盐，它具有广谱的有效抗菌活性并可用作抗菌物，本发明也涉及这些化合物的制备方法。

喹诺酮抗菌物，诸如，伊诺沙星（enoxacin）、诺氟沙星（norfloxacin）、奥氟沙星（ofloxacin）、环丙氟沙星（ciprofloxacin）和托苏沙星（tosufloxacin）市场上都可以买到。虽然，已知大多数这些现有技术的喹诺酮对革兰氏阴性的细菌具有较好的抗菌活性，但是，也知道它们对革兰氏阳性细菌的抗菌活性较弱。

因此，仍然需要开展新的喹诺酮化合物，它具有广谱的有效抗菌活性并对抗喹诺酮细菌以及抗二甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌（Staphylococcus  aureus）（MRSA）有效的抗菌力。

为了解决上述问题，本发明人进行了广泛研究以提出新的喹诺酮化合物。

结果，惊人地发现在喹诺酮环7-位置上有下面通式（A）代表的取代基的喹诺酮羧酸衍生物具有上述所需的性质。

在上述通式中，

R₁、R₂和R₃可以相同或不同，并各为氢原子、或卤素原子或者是以氨基或羟基取代的低级烷基;而R₄是氢原子，低级烷基、苄基、t-丁氧基羰基或乙氧基羰基基团。

因此，本发明涉及新的喹诺酮羧酸衍生物及其药物上容许的盐，它具有所述的必要性质并且涉及这种化合物的制备方法。

本发明的目的是提供新的喹诺酮羧酸衍生物及其药物上容许的盐，它对各种微生物具有广谱的有效抗菌活性，并涉及提供这些化合物的制备方法。

本发明的另一目的是提供用于生产本发明所要化合物的中间体。

本发明提供的新喹诺酮羧酸衍生物及其药物上容许的盐，可用通式（Ⅰ）表示：

其中：

R₁、R₂、R₃和R₄是和上面所定义的相同;

R₅是氢或氯原子或甲基或氨基基团;

R₆是低级烷基，或任选地可用卤原子取代的环丙基或苯基;和

X是氮原子或任选地用低级烷基或低级烷氧基或卤素原子取代的次甲基。

本文所用的术语“低级烷基”是指直链或支链的C_1-4烷基，如甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、仲-丁基或叔-丁基。

本文所用的术语“卤素原子”是指氯、溴、氟或碘原子。

本文所用的术语“低级烷氧基”是指C₁-C₄的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、异丙氧基、n-丁氧基、仲-丁氧基或叔-丁氧基。

本发明的化合物中，具有广谱的有效抗菌活性的优选化合物如下：

1-环丙基-6，8-二氟-7-[（2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸;

1-环丙基-6-氟-8-氯-7-[（2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸;

1-（2-氟环丙基）-6-氟-8-氯-7-[2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸;

1-环丙基-5，8-二氯-6-氟-7-[（2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸;

1-环丙基-5-氨基-6，8-二氟-7-[（2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯）8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸;

1-环丙基-6，8-二氯-7-[（2-甲基-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯）8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸;

1-（2-氟环丙基）-5，8-二氯-6-氟-7-[（2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸;和

1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[（2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯）-8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸。

本发明化合物中，具有广谱的有效抗菌活性的更优选的化合物有：

1-环丙基-6，8-二氟-7-[（2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯）8-基]-1，4-二氢喹啉-4-氧-3-羧酸;