[发明专利]3-(1H-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，含有该化合物的药物组合物及其制备

说明书

本发明涉及到通式（Ⅰ）所示部分新的3-（1H-四唑-5-基）-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮和药学上可接受的盐和/或水合物和它们的制备方法。这些化合物具有显著的抗过敏或抗溃疡活性。

通式（Ⅰ）所示3-（1H-四唑-5-基）-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，当R为氢原子时，作为抗过敏剂在US-PS    Nos.4122274和4209620中被描述，而作为抗溃疡剂在US-PSNo.4457932中被描述。

然而，上述专利说明书提供的原料和方法对于R为氢的通式（Ⅰ）化合物的制备并不非常合适，因为它们导致非常低的产率，甚至比描述中所示的还低，和/或使用了具有危害性的反应物，如四氢呋喃中的氯化铝-叠氮化钠1∶3的混合物。

US-PS    No.4474953给出的反应物和反应条件更为有利，但实施例中给出的60-70%的产率未涉及纯的其中R为氢的通式（Ⅰ）化合物（1H-四唑-5-基）-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。在重复其方法后，我们鉴定和分离产物，一种含通式（Ⅲ）所示3-（2-乙基-四唑-5-基）衍生物和通式（Ⅳ）所示3-（1-乙基-四唑-5-基）衍生物的互变异构体混合物，产率大约30%。这些异构体可通过结晶法分离。通过X-光衍射法可鉴定通式（Ⅳ）所示化合物。这些化合物的形成可通过在多磷酸中通式（Ⅴ）所示乙基-[3-（2-吡啶基/氨基）-2-（1H-四唑-5-基）丙烯酸酯环合反应所产生的乙醇的乙基化反应，环合产物，即R为氢的通式（Ⅰ）化合物的烷基化来说明。因而，与通式（Ⅰ）化合物相比，还获得了大量的通式（Ⅲ）和（Ⅳ）化合物。

本发明的基础是意想不到地发现通式（Ⅱ）所示丙烯腈可以简单方式，良好产率，不产生副产物而转变成通式（Ⅰ）所示吡啶并[1，2-a]嘧啶。

本发明的主题为通式（Ⅰ）

所示的化合物及其药学上可接受的盐和/或水合物，其中

R代表氢原子，C_1-4烷基，或C_6-10芳基;

R¹代表氢原子，C_1-4烷基，卤原子，羟基，硝基，羧基，C_2-5烷氧羰基或C_7-12芳烷氧基;

R²代表氢原子，C_1-4烷基，或卤原子;

及其制备方法。

这里所用术语“C_1-4烷基”-其本身或其残基，如在烷氧基中-表示直链或支链的具有一到四个碳原子的脂肪族饱和烃基（如甲基，乙基，正丙基和叔丁基）。所用术语“C_6-10芳基”表示选择性地带有一个C_1-4烷基的苯基或荼基。

通式（Ⅰ）化合物可按方式A得到与通式（ⅠA）化合物平衡的混合物。

本发明也涉及到通式（Ⅰ）化合物及其药学上可接受的盐和/或水合物的制备方法，其中包括在酸性介质中环化通式（Ⅱ）所示3-（2-吡啶氨基）-2-（1H-四唑-5-基）丙烯腈

（其中R，R¹和R²定义如前）

并将如此获得的通式（Ⅰ）化合物转变成其药学上可接受的盐或者，如果需要，从其盐游离出碱，或者按本身公知的方法将其转变成它的另一种盐。

通式（Ⅱ）化合物是指由通式（Ⅱ）化合物的互变异构平衡混合物组成（见方式B）的通式（ⅡA）化合物（其中R，R¹和R²定义如前）以及通式（Ⅱ）和（ⅡA）化合物的四唑环互变异构体，和通式（Ⅱ）化合物的E-Z几何异构体。

作为酸性试剂，有机和无机酸都可被应用。如果需要。反应可在溶剂存在下，优选地在水的存在下进行。

作为有机酸可使用链烷酸和芳基磺酸。对于无机酸，优选地可使用氢卤化物，磺酸和磷的各种酸。如果需要反应可在升温下完成。温度可根据酸性试剂的性质来选择，如果反应在溶剂存在下进行，则可按照溶剂的性质选择反应温度。优选地是，反应在不同于室温的温度下进行。

用水稀释或将反应混合物PH调至中性以后，可从反应混合物的反应沉淀中得到通式（Ⅰ）化合物，也可通过例如过滤获得。

如果需要，可将通式（Ⅰ）化合物在酸或碱的作用下转变成其药学上可接受的盐和/或水合物。如果需要，也可从它们的盐中将碱析出并转变成它们的另一种盐。按照这种方法，用如盐酸，氢溴酸，硫酸，乙酸，柠檬酸等可方便地制成酸加成盐，以及可制成钠，钾和钙盐。